【摘 要】
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目的 研究苯并芘(BaP)暴露介导的外泌体中miRNAs 簇导致的肺癌细胞中的获得性的接触抑制的丧失和巢式凋亡抗性对肺癌发生发展的调控机制是控制细胞间的连接和通讯相关的基因和信号通路的关键.方法 基于本课题组在国家自然基金(NO.81773524)的支持下,开展了焦化行业的卫生评价工作.征集暴露于BaP 的职业接触者根据接触时间和内暴露水平分为高、中、低暴露组,无暴露的BaP 历史且条件匹配的健康
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目的 研究苯并芘(BaP)暴露介导的外泌体中miRNAs 簇导致的肺癌细胞中的获得性的接触抑制的丧失和巢式凋亡抗性对肺癌发生发展的调控机制是控制细胞间的连接和通讯相关的基因和信号通路的关键.方法 基于本课题组在国家自然基金(NO.81773524)的支持下,开展了焦化行业的卫生评价工作.征集暴露于BaP 的职业接触者根据接触时间和内暴露水平分为高、中、低暴露组,无暴露的BaP 历史且条件匹配的健康人作为对照组,提取并鉴定外周血来源的外泌体中miRNAs 具有协同的成簇表达的模式并与暴露水平呈剂量效应关系,联合健康信息建立职业健康矩阵.利用动物模型和体外实验揭示BaP 暴露来源的外泌体中miRNAs 簇靶向抑制关键基因和信号转导途径,使细胞抵抗接触抑制和失巢凋亡的功能而促进癌症的发生发展的分子机制.结果 通过对300 例职业暴露人群中检测,外泌体内miR-21-5p,miR-148a-3p,miR-200b-3p 三个miRNA 成熟体在随着BaP 暴露水平的升高而上调.这三个miRNAs 簇通过PTPN14 的PPXY 基序通过与YAP 的WW 域相结合,从而阻滞Hippo 通路的核心组件YAP 入核发生下游基因的表达和功能.不同BaP 剂量暴露下职业接触者的血尿、暴露BaP 致肺癌的小鼠模型和苯并芘染毒的人支气管上皮细胞系HBE 三个层面,验证BaP 来源的外泌体中miR-21-5p/miR-148a-3p/miR-200b-3p 簇-PTPN14-YAP-Hippo 信号通路对接触抑制丧失和失巢凋亡的影响.利用暴露于BaP 致癌的鼠模型的体内研究平台,验证外泌体中miR-21-5p/miR-148a-3p/miR-200b-3p 簇-PTPN14-YAP-Hippo 信号通路对癌症的发生发展的影响以及明确其相关的下游效应分子,鉴定有价值的肿瘤标志物和干预靶点.结论 明确BaP 来源的外泌体中miR-21-5p/miR-148a-3p/miR-200b-3p 簇-PTPN14-YAP-Hippo 信号通路介导细胞抵抗接触抑制和失巢凋亡能力对肺癌的影响和分子机制的作用,筛选出有价值的干预靶点.
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