【摘 要】
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目的对具有特定结构的海洋天然多肽进行全合成及结构优化,筛选具有β-分泌酶抑制活性的分子。方法以含有过渡态模拟物结构片段的海洋多肽Tasiamide B为模板,以液相法进行化学
【机 构】
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复旦大学药学院; 辽宁中医药大学药学院;
【基金项目】
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国家自然科学基金(81172975,81573340);复旦大学“卓学人才计划”资助项目
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目的对具有特定结构的海洋天然多肽进行全合成及结构优化,筛选具有β-分泌酶抑制活性的分子。方法以含有过渡态模拟物结构片段的海洋多肽Tasiamide B为模板,以液相法进行化学全合成;通过逐步删减、片段骈合及分子对接对天然产物进行结构优化,确定最小活性片段及必需基团;通过小分子与蛋白酶的共结晶确定结合模式并指导结构优化。结果完成了Tasiamide B的化学全合成并修正了其结构;合成天然产物结构类似物35个并测试了其对β-分泌酶的抑制活性;获得了5个小分子与蛋白酶的共结晶并解析了其结构;评价了2个分子在细胞和小鼠水平上的活性及其血浆代谢稳定性。结论获得了数个具有β-分泌酶抑制活性的化合物,可用于抗阿尔兹海默病药物研究的苗头分子。
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