第一部分 慢性意识障碍患者静息脑功能特征及其与预后的相关性目的:慢性意识障碍(DOC)是严重脑损伤后的临床表现,然而,目前对DOC患者残存的意识功能检测及预后判定仍不足。既往研究提示静息脑网络异常参与意识损伤过程,因此,本研究拟通过分析无反应觉醒综合征/植物状态(UWS/VS)、最小意识状态(MCS)患者与健康对照者间的静息脑功能特征,探索DOC患者意识损伤的神经网络机制。尤为关键的第二个目的是,联合受试者的静息态功能磁共振(fMRI)和行为学特征,纵向随访分析DOC患者的预后是否受静息脑网络调节,集中明确内侧前额叶(mPFC)在意识恢复中的作用,从而深入理解意识恢复潜在的神经网络机制,探寻预后判断指标。方法:本研究采用两批次、两阶段方式纳入获得性脑损伤后的DOC患者。第一批次基线期纳入21例DOC患者,包括10例UWS/VS和11例MCS患者,以及11例健康对照者。应用改良的昏迷恢复量表(CRS-R)和格拉斯哥昏迷量表(GCS)评估受试者的意识水平,同步予以静息态fMRI扫描。采用低频振荡振幅(ALFF)以及基于种子点后扣带回/楔前叶(PCC/PCU)的相关分析评估受试者的静息脑功能。随访期,根据意识转归,UWS/VS患者分为两亚组,一组脱离UWS/VS状态(UWS-E),另一组仍处于UWS/VS状态(UWS-R)。最终,比较DOC患者与对照者,UWS/VS与MCS患者,以及UWS-E与UWS-R患者间的静息脑功能差异。第二批次基线期纳入34例DOC患者,包括17例UWS/VS和17例MCS患者,意识水平评估同第一批次数据,同步予以静息态fMRI扫描。随访期,以CRS-R、格拉斯哥结局量表(GOS)等量表协助判断DOC患者的意识结局,并同步复查fMRI。最终,利用图论法检测受试者默认网络(DMN)内部,尤其是mPFC节点的功能连接强度。一方面,分别横向对比DOC患者与对照者,UWS/VS患者与对照者,MCS患者与对照者间DMN功能模式差异;另一方面,以两种方法综合评估调节意识预后的神经网络机制,其一,根据随访3月时GOS≥3分与否将DOC患者进一步分为“清醒”和“未清醒”状态,比较两组功能连接模式差异;其二,纵向比较意识改善患者基线期与随访期DMN功能模式差异。结果:1)通过第一批次基线数据,本研究ALFF分析发现,与健康对照者相比,DOC患者0.01-0.08 Hz、0-0.01 Hz、0.027-0.073 Hz频段ALFF值显著降低的脑区均位于PCC/PCU;基于种子点的功能连接分析提示,PCC/PCU与额顶叶、小脑等多个脑区的功能连接值均显著降低。通过第二批次基线数据,基于图论的功能连接分析提示,与对照者比较,DOC患者mPFC节点功能连接显著增强,同时可见PCC/PCU和右外侧顶叶皮层(LPC)节点功能连接显著减弱,即,DOC患者呈现前后头部网络功能连接解离现象。进一步亚组分析提示,UWS/VS患者表现为PCC/PCU功能连接显著减弱,MCS患者表现为mPFC功能连接显著增强,提示不同程度DOC患者的DMN模式不一致,以mPFC为代表的前头部网络连接显著增强以补偿后头部网络功能降低的现象可见于MCS患者,而非UWS/VS患者。2)第一批次数据总体水平研究提示,与UWS-R患者相比,3例UWS-E患者ALFF显著增加的脑区主要位于右侧小脑,PCC/PCU功能连接未见显著改变。然而,个体水平研究提示,UWS-E患者PCC/PCU与左侧颞中回间的功能连接程度呈现增强现象。第二批次数据表明,随访3月时GOS≥3分的11例DOC患者与GOS<3分的18例患者比较,前者功能连接显著增强的脑区为mPFC。随访中,其中5例DOC患者由UWS/VS转化为MCS或脱离MCS(EMCS)状态,或由MCS转化为EMCS状态,其PCC/PCU,mPFC,右侧LPC,双侧ITC,右侧小脑和丘脑功能连接均呈上升趋势,但未见显著统计学差异。结论:DMN功能连接完整性,尤其是PCC/PCU,mPFC及右侧LPC,可用于评估获得性脑损伤患者的意识水平。然而,意识相关的DMN连接中断或重建呈现不均衡的动态变化模式,mPFC功能连接的增强可能是意识恢复的神经网络机制。第二部分 20 Hz rTMS对慢性意识障碍患者行为及静息脑功能的影响目的:本研究联合行为学表征和网络特征,初步探索重复经颅磁刺激(rTMS)对意识障碍(DOC)的调节作用并观察刺激前后神经网络连接的变化。方法:本研究纳入7例DOC患者和11例健康对照者。采用随机双盲空白对照方式,对所有DOC患者在左侧第一运动皮层(M1)给予20 Hz rTMS真、假刺激,每一刺激周期为5个连续工作日,刺激间期为一周。采集刺激前、刺激后的改良的昏迷恢复量表(CRS-R)评分和静息态功能磁共振(fMRI)数据。以默认网络(DMN)和额顶叶网络的功能连接作为中心靶点,包括后扣带回(PCC/PCU),内侧前额叶(mPFC),双侧外侧顶叶皮层(LPC),双侧颞下皮层(ITC),丘脑和双侧背外侧前额叶(DLPFC),比较DOC患者与健康对照组间网络连接差异;对DOC患者在总体及个体水平上评估真、假刺激前后DOC患者行为及脑功能连接的变化。结果:1)7例患者均未见rTMS刺激的副作用。2)与对照组相比,DOC患者DMN和额顶叶网络多个脑区功能连接均显著改变,包括右侧LPC,左侧ITC和左侧DLPFC。3)总体行为学研究发现,与rTMS真刺激前比较,真刺激后DOC患者CRS-R总分轻度改善,但未见显著统计学差异。然而,与rTMS假刺激前比较,假刺激后CRS-R总分未见改善。个体行为学研究发现,1例MCS患者CRS-R评分纳入研究期间见提高。4)总体水平的纵向研究发现,与刺激前比较,DOC患者rTMS真刺激后功能连接呈现增强趋势,包括左侧LPC节点与右侧扣带回和额下回之间的连接网络,左侧ITC节点与楔叶之间的连接网络,以及右侧DLPFC节点与右侧小脑之间的连接网络。相反,与刺激前比较,DOC患者rTMS假刺激后感兴趣区域的脑网络未见显著增强或增强趋势。个体水平的纵向研究亦提示,行为学上意识明显好转的MCS患者,左侧LPC、左侧ITC以及右侧DLPFC节点的功能连接均有提高。结论:本研究无足够证据支持左侧M1区20 Hz rTMS对DOC患者的意识改善作用。本研究提示基于静息态功能连接技术挖掘的DMN和额顶叶网络的功能重组,即左侧LPC,左侧ITC和右侧DLPFC节点,可能是rTMS改善意识水平的神经网络基础。