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目的 Nras肿瘤突变常见于髓系白血病,然而致病机理尚不清楚。体外细胞水平及异位表达转基因鼠的研究表型与病人表型不吻合。本研究目的是利用最新的条件性、内源性基因敲进小鼠模型研究Nras基因肿瘤突变的白血病表型及其发病机理。方法 利用条件性基因敲进技术构建的打靶鼠,结合组织特异性Cre,构建成体血液细胞特异性基因突变报告鼠,结合造血干细胞移植技术、细胞分选技术以及单细胞信号转导技术,分析Nras基因突变的白血病表型和发病机理。结果 (1)内源性Nras肿瘤突变促进造血干细胞(HSC)的自我更新和竞争性造血重构。(2)含有Nras肿瘤突变的HSC是白血病起始细胞。(3)内源性Nras肿瘤突变增强HSC中MAPK通路活性。(4)利用药物抑制MAPK通路可以部分恢复HSC的表型。结论 Nras肿瘤突变通过改变HSC的功能促进白血病生成。