尾加压素Ⅱ通过p38MAPK/ERK-NF-KB-5-LO通路促进大鼠血管外膜成纤维细胞分泌LTC4

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目的尾加压素Ⅱ(UrotrensinⅡ,UII)是一种具有强大血管收缩作用的血管活性肽,近来的研究显示除了缩血管作用外UII还能通过促进血管壁炎症反应而参与血管病变过程。5-脂肪氧合酶(5-lipoxygenase,5-LO)代谢途径产生的炎症介质白三烯(Leukotrienes,LTS)最早被发现参与关节炎和哮喘的发病,近来的研究发现5-LO途径的激活还参与了血管壁的炎症反应。本研究对血管外膜成纤维细胞中5-LO的表达进行了检测,观察了UII对血管外膜成纤维细胞分泌LTC4的调控并对其机制进行了探讨。方法原代培养大鼠血管外膜成纤维细胞,用RTPCR的方法检测大鼠血管外膜成纤维细胞中5-LO、FLAP、LTA4H和LTC4S这四种酶的mRNA表达。用不同浓度UII(10-10-10-6mol/L)刺激大鼠血管外膜成纤维细胞不同时间(1 h、4 h、12 h、16 h、24 h、36 h)以及10-8mol/L浓度UII加p38MAPK阻断剂(SB203580)、ERK阻断剂(PD98059)和UII受体阻断剂(Urantide)共同刺激大鼠血管外膜成纤维细胞24小时后用real-timePCR和westernblot的方法对细胞内5-LO mRNA和蛋白水平的表达进行定量。用免疫荧光的方法在激光共聚焦显微镜下观察10-8mol/L浓度UⅡ和各种阻断剂共同刺激下细胞内NF-κB的核转位,用ELISA检测UII刺激下大鼠成纤维细胞内LTC4的分泌。结果 (1)RT-PCR的结果显示5-LO代谢途径的四种酶5-LO、FLAP、LTA4H和LTC4S均表达于大鼠血管外膜成纤维细胞中。(2)Real-timePCR的结果显示UII能浓度依赖性和时间依赖性地增加5-LO mRNA的表达,在10-8 mol/L浓度和16小时达到最大值;p38MAPK阻断剂、ERK阻断剂、UII受体阻断剂均能明显降低UII引起的5-LO表达上调。(3)Western blot的结果显示UII能浓度依赖性和时间依赖性地上调5-LO蛋白的表达,在10-8mol/L浓度和24 h达到最大值;p38MAPK阻断剂、ERK阻断剂、UII受体阻断剂都能明显降低UII引起的5-LO蛋白表达上调。(4)免疫荧光的结果显示10-8浓度的UII能明显引起大鼠血管外膜成纤维细胞内NF-κB的核转位,p38MAPK阻断剂、ERK阻断剂、UII受体阻断剂都能阻断其核转位。(5)UII能浓度依赖性和时间依赖性的促进大鼠血管外膜成纤维细胞分泌LTC4,分别在10-8mol/L[(32.20±0.94)pg/mL vs.(44.91±3.12)pg/mL,P<0.01]和24 h[(30.17±1.63)pg/mL vs.(41.84±3.95)pg/mL,P<0.01]达到最大值。p38 MAPK,ERK和UⅡ受体阻断剂能显著减少UII引起的LTC4分泌[(43.42±2.07)pg/mL vs.(54.80±3.95 pg/mL),P<0.01;(42.21±2.05)pg/mL vs.(54.80±3.95)pg/mL,P<0.01;(42.49±3.09)pg/mL vs.(54.80±3.95)pg/mL,P<0.01]。结论本研究率先发现UII能通过p38MAPK/ERK-NFκB途径调控血管外膜成纤维细胞内LTC4的产生,表明UII可能通过调控5-LO途径而参与血管外膜的炎症反应。同时抑制5-LO的表达可能成为血管炎症性病变的一个新的治疗靶点。
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