炎性体活化参与苯并(a)芘与细菌脂多糖诱导小鼠炎症相关肺癌的发生

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目的:探讨NLRP3炎性体在苯并(a)芘[Benzo(a)pyrene, B(a)p]与细菌脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)诱导炎症相关肺癌发生中的作用,对于肺癌的早期预警和防治具有重要意义。方法:SPF级野生型C57BL/6小鼠随机分为4组:B(a)p联合LPS组[B(a)p+LPS组,n=35]、单独B(a)p组(n=35)、单独LPS组(n=15)和三辛酸甘油联合生理盐水组(溶剂对照组,n=15)。实验组小鼠经气管滴注B(a)p (1mg/mouse,溶于50μL三辛酸甘油)或等体积三辛酸甘油(50μL/mouse),每周1次,连续4次后停止,记为第0周;第3周经气管滴注给予LPS (2.5μg/mouse,溶于50μL的生理盐水)或等体积的生理盐水(50μL/mouse),3周1次,连续5次后停止,正常饲养至30周,观察各组动物肺部成瘤情况,直尺测量肺部肿瘤的最大长径,评估肿瘤的大小。HE染色观察各组小鼠的肺部病理改变。qPCR检测肺组织中ASC、caspase-1、NLRP3、IL-1β和IL-18 mRNA表达,免疫组化检测小鼠肺组织中IL-1β和IL-18蛋白表达,Western blotting检测小鼠肺组织中NLRP3、caspase-1 p10, cleaved-IL-1β蛋白表达,ELISA法检测肺泡灌洗液中IL-18蛋白表达。结果:溶剂对照组与LPS组小鼠均未观察到肉眼可见的瘤体,而B(a)p组与B(a)p+LPS组小鼠均可观察到肉眼可见瘤体,且两组的成瘤率分别82.05%,96.97%。暴露于B(a)p+LPS的小鼠肺部肿瘤的发生率明显高于单独B(a)p组(P<0.05),且B(a)p+LPS组小鼠肉眼成瘤数(13.0±12.4)与单独B(a)p组(4.7±5.7)相比亦明显增加(P<0.05)。另外结果发现小鼠暴露于B(a)p+LPS后形成的≤1mm和>1mm的肿瘤数分别与其B(a)p组相比均明显增多(P<0.05)。病理学检查发现LPS可引起肺部明显的炎性改变,B(a)p和B(a)p+LPS可导致肺腺癌和肺鳞癌的形成,且B(a)p和B(a)p+LPS诱导肺腺癌的发生率分别为91.7%,85.7%。各组小鼠肺组织ASC、caspase-1、NLRP3和IL-1βm RNA表达无明显差异;但暴露于B(a)p+LPS的小鼠肺组织中IL-18 mRNA的表达水平与单独B(a)p组相比明显升高(P<0.05)。此外,与单独LPS组和单独B(a)p组相比,B(a)p+LPS组小鼠肺组织中NLRP3蛋白表达水平显著降低,但NLRP3炎性体活化指标,如肺组织中caspase-1活化体(caspase-1 p10)蛋白和IL-1β活化体(cleaved-IL-1β)蛋白,以及肺组织和肺泡灌洗液中IL-18蛋白表达水平均明显升高(P<0.05)。结论:LPS构建的炎性微环境能够促进B(a)P诱导小鼠肺癌的发生,成功构建了炎症相关肺癌的动物模型;NLRP3炎性体活化参与LPS/B(a)P诱导的炎症相关肺癌的发生,其活化机制有待进一步研究。
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