唇腭裂是人类最常见的胚胎发育缺损之一，在全世界范围内有非常高的发病率(约为 1：700)， 在中国，新生儿唇腭裂发生率约为 1.42:1000。该疾病对患儿及其家庭带来不同程度上的生理和心理上的影响，因此唇腭裂致病机理的研究对于疾病的预防和提高我国出生人口质量有着重要的意义。遗传病学和流行病学研究显示，近 30％唇腭裂为综合征型唇腭裂，往往由染色体异常或者单基因突变造成，而 70%唇腭裂为非综合征型，是由多基因相互作用和环境因素共同影响所致，致病原因较为复杂，也为产前遗传诊断带来了巨大挑战。近 20 年来，多种遗传学手段被应用于揭示非综合征唇腭裂致病的遗传因素，其中大样本、多人群的全基因组关联分析（GWAS）能够较为全面的发现非综合征唇腭裂的易感区域（基因）。我们在最近开展的 GWAS 研究中，通过对 7404 例非综合征型唇腭裂患者以及 16059例不同种族的正常对照组个体的分析，证实了 26 个遗传区域中 41 个 SNP 位点与唇腭裂显著相关，其中 14 个是首次发现的新位点。这 26 个遗传区域在中国人群非综合征型唇腭裂患者中有 10.94%的遗传率。而为了进一步确认在以往报道的非综合征唇腭裂相关易感区域中的“致病”突变，并从生物功能上探索这些突变的致病机制，我们选取了 1409 个核心家系(trio)对其中 13 个唇腭裂易感区域开展靶向重测序以及非编码区突变的功能验证。重测序在验证 GWAS 所报道的“相关”常见突变的同时还发现了 48 个新发突变。功能验证方面：以 1p22 为例，我们利用转基因动物模型体内模型和口腔细胞体外模型，采用基因编辑手段、染色体构想捕捉技术，从该区域十多个“相关”致病位点中确定了 3 个生物学功能致病的基因突变。这些功能性的致病突变通过影响颅颌面发育相关转录因子在 DNA 序列上的结合，改变了其所在的增强子的功能活性，阻碍了增强子对靶点基因 ARHGAP29 的转录调控，最终降低了口腔上皮的迁移能力增加了患者的唇腭裂发生的风险。该结合大样本遗传学研究和针对性的生物学功能验证体系，不仅加深我们对于唇腭裂易感基因的认识，也为唇腭裂遗传学研究结果向临床诊断和预防提供更为精准的依据。