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背景:舒张性心力衰竭(DHF)是一组具有充血性心力衰竭(CHF)表现、以射血分数(EF)正常而舒张功能受损为特点的临床症候群。临床上有25～40%的CHF患者属于DHF,但是目前尚缺乏有效的DHF模型。本研究分别通过在肾动脉上和肾动脉下缩窄腹主动脉,建立压力负荷诱导的舒张性心力衰竭大鼠模型,采用超声心动图和血流动力学评价心脏的舒缩功能,结合组织病理学、神经内分泌和肾功能改变,探索压力负荷诱导的DHF动物模型的建立方法,同时观察早期应用ALT-711对舒张性心衰大鼠心脏功能的影响。方法:(1)6周龄Wistar大鼠80只随机分为假手术组(n=20)、手术1组(肾动脉上腹主动脉缩窄组)(n=30)和手术2组(肾动脉下腹主动脉缩窄组)(n=30)。手术1组在双侧肾动脉分支上方0.5cm处行腹主动脉缩窄术,造成腹主动脉狭窄约60%;手术2组在双侧肾动脉分支下方0.5cm处行腹主动脉缩窄术,造成腹主动脉狭窄约60%;饲养观察12周后处死。在术前、术后4周和12周采用超声心动图检查了解大鼠心脏结构和功能变化;处死前行血流动力学测定;检测血清及心肌组织N末端脑钠肽前体水平(N terminalpro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP);抽血检测血清谷草转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平;最后留取心脏标本,称重计算左心室重量指数,通过HE染色观察心肌组织形态学变化,通过Masson染色测定胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)和血管周围胶原面积(perivascular collagen area,PVCA)。(2)6周龄Wistar大鼠32只行肾动脉上腹主动脉缩窄术,在双侧肾动脉分支上方0.5cm处行腹主动脉缩窄,造成腹主动脉狭窄约60%。术后所有大鼠随机分为2组:安慰剂组(n=16),ALT-711治疗组(n=16)。术后第8周开始,对ALT-711治疗组大鼠给予ALT-711(1mg/kg体重,生理盐水稀释为1ml)每日一次灌胃;安慰剂组大鼠给予生理盐水1ml,每日一次灌胃,两组大鼠连续给药4周,术后第12周时所有大鼠处死。处死前行超声心动图检查,了解大鼠心脏结构和功能变化;行血流动力学测定;检测血清及心肌组织N末端脑钠肽前体水平(N terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP);抽血检测血清肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平;最后留取心脏标本,称重计算左心室重量指数,通过HE染色观察心肌组织形态学变化,通过Masson染色测定胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA),应用ELISA法检测心肌组织中的Ⅰ型、Ⅲ型胶原含量,比较两组间的差异。结果:(1)手术1组(肾上腹主动脉缩窄组)大鼠于术后第12周出现不同程度的呼吸困难,精神萎靡,食欲不振,对外界刺激反应迟钝等心衰表现;超声心动图提示与假手术组比较,手术1组大鼠IVSD增加14.6%、LVPWD增加11.7%和LVmass增加43.6%(P＜0.01),IVRT增加23.4%(P＜0.05)、Vp降低10.0%、E/A比值下降11.7%、Em/Am(室间隔)降低12.4%和Em/Am(左室侧壁)降低11.7%(P＜0.05);血流动力学提示与假手术组比较,手术1组大鼠,-dp/dtmax降低35.0%(P＜0.01),LVEDP增高438.8%(P＜0.01)Tau值延长20.8%(P＜0.05);病理组织切片提示心肌细胞肥大、心肌间质增生;表明肾动脉上腹主动脉缩窄术后12周可以成功建立DHF动物模型。手术2组大鼠超声结果提示左心室轻度肥厚IVSD、LVPWD和LVmass增加(P＜0.05),其余各项指标与假手术组比较无统计学差异(P＞0.05)。手术2组大鼠血流动力学检查的有关舒张功能指标与假手术组比较无显著差异(P＞0.05)。(2)与安慰剂组比较,ALT-711治疗组大鼠的超声结果提示,ALT-711治疗组大鼠的IVSD下降6.4%、LVPWD下降7.6%和IVRT下降25.9%(P＜0.05)LVmass下降12.7%(P＜0.01)、VP值延长17.8%(P＜0.05)E/A比值增高23.1%(P＜0.05)。ALT-711治疗组大鼠与安慰剂组比较左室重量减轻12.5%(P＜0.01),心肌组织Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原分别下降了24.8%和25.7%(P＜0.01);Ⅰ型/Ⅲ型胶原下降16.3%(P＜0.05)结论:(1)通过缩窄大鼠肾动脉上腹主动脉12周可以成功建立舒张性心力衰竭动物模型;(2)心肌的间质纤维化参与了舒张性心力衰竭的形成;(3)ALT-711能够抑制压力负荷诱导DHF大鼠的心肌重构,减少其Ⅰ型胶原的产生。为临床舒张性心衰的治疗提供新的方向。