【摘 要】
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目的早产儿视网膜病是一类主要发生在早产儿的以视网膜血管异常增殖为主要特点的眼底疾病,是儿童致盲和视力损害的主要原因。ROP的发生率随着早产儿存活率增高而日益增加。目前治疗以物理毁损性和直接抑制血管生成为主,难以逆转早期血管和神经细胞损伤,不能从根本上解决ROP始动问题。IGF-1是一类多功能细胞增殖调控因子,在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。IGF-1作为VEGF依赖性血管内
【基金项目】
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国家科学自然资金面上项目（81671504）；
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目的早产儿视网膜病是一类主要发生在早产儿的以视网膜血管异常增殖为主要特点的眼底疾病,是儿童致盲和视力损害的主要原因。ROP的发生率随着早产儿存活率增高而日益增加。目前治疗以物理毁损性和直接抑制血管生成为主,难以逆转早期血管和神经细胞损伤,不能从根本上解决ROP始动问题。IGF-1是一类多功能细胞增殖调控因子,在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用。IGF-1作为VEGF依赖性血管内皮生长和发育的许可因子,在正常的视网膜发育和ROP的发生发展中起着关键作用。骨髓间充质干细胞具有许多良好的特性,是治疗视网膜疾病的良好候选细胞。本研究旨在早期联合应用IGF-1基因和BMSCs,观察其对氧诱导视网膜病变模型小鼠视网膜血管发育及视网膜结构和功能的影响,并探究可能的机制。方法购买C57BL/6小鼠骨髓间质干细胞IGF-1基因过表达稳转株扩增培养并进行过表达鉴定。购买出生3天的C57BL/6J窝鼠,随机分为空气对照组,空气PBS组,高氧PBS组,高氧BMSCs组,高氧IGF-1-BMSCs组,每组各20只;高氧三组采用高氧法制成ROP模型,分别于生后第5天、第6天、第7天予高氧IGF-1-BMSCs 组和高氧 BMSCs 组腹腔注射 IGF-1-BMSCs 和 BMSCs10ul（内包含细胞数目约1×106个）,高氧PBS组和空气PBS组在相同时间腹腔注射同等体积的PBS溶液,空气对照组不作任何处理。每天监测各组小鼠体重、活动、反应以评估生长发育情况;取第17天小鼠视网膜进行GSL I-B4染色铺片观察视网膜血管形态学变化、HE染色计数突破视内界膜的血管内皮细胞核数、视网膜Western blot检测IGF-1、VEGF、PEDF、CNTF以及促炎因子TNF-α和IL-1β的蛋白相对表达量;ELISA检测追踪各组小鼠血清IGF-1水平变化趋势。结果（1）QT-PCR和WB结果显示IGF-1基因成功转染BMSCs并过表达;（2）视网膜铺片形态学观察显示空气对照和空气PBS组几乎没有视网膜血管病变,高氧三组均可见明显的无血管灌注区以及病理性新生血管簇,血管迂曲、渗漏、排列紊乱,IGF-1-BMSCs组VO和NV占视网膜总面积比值均低于单纯BMSCs组和高氧PBS组,差别有统计学意义;HE染色发现空气组视网膜各层结构有序,几乎无突破视网膜内界膜的内皮细胞核,高氧三组视网膜结构紊乱,可见明显视网膜前新生血管细胞核,IGF-1-BMSCs组平均视网膜前血管核计数较单纯BMSCs组和高氧PBS组少,差别有统计学意义;（3）视网膜WB结果显示高氧IGF1-BMSCs组相较于单纯BMSCs组和高氧PBS组,视网膜局部IGF-1表达量增加,VEGF表达减少,PEDF表达增加,CNTF分泌增加,TNF-α和IL-1β表达减少,差别有统计学意义;空气对照和空气PBS组各个检测因子表达水平基本一致,两者无统计学意义;（4）小鼠血清ELISA结果显示,各个时间点空气两组小鼠循环IGF-1水平最高,两者差别无统计学意义;IGF-1-BMSCs组小鼠血清IGF-1水平以稳定的速率增长,且体重增加和成熟度更高,与单纯BMSCs组和高氧PBS组对比,差别均有统计学意义。结论早期联合应用IGF-1基因与骨髓间充质干细胞可促进OIR小鼠视网膜血管发育正常化,其机制可能与调节血管生成因子的表达、抑制炎症反应、促进神经营养因子分泌有关。
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