在全球范围内,肺癌是引起患者死亡的主要恶性肿瘤,调查数据显示小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占所有肺癌比例的15%-20%,但与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)相比恶性程度更高、进展更快,虽然对放化疗敏感,但预后很差,生存期短。如何早期预测SCLC患者的生存期,从而及时修改、更正治疗方案呢?功能影像应用于临床为这一筛选提供了可能。功能分子影像是从分子水平在活体研究细胞功能代谢的全新领域,是分子生物学、生物化学、数据图象处理等多学科融合的结果。正电子发射断层扫描(Positron emission tomography, PET)即是功能分子影像的代表,它可显示机体及病灶组织的细胞代谢、增值状况,是非常灵敏的诊断及评价肿瘤生物学特性的先进的分子影像技术。PET能在肿瘤大小改变之前即能检测到其功能代谢异常,能够为临床提供定位、定性和定量资料,是目前得到最广泛应用的功能分子影像手段,在肺癌的诊断、治疗监测和判断预后等方面具有重要作用。第一部分18F-FDG PET早期预测小细胞肺癌疗效及预后的临床应用研究目前,临床分期是SCLC最重要的预后因子。局限期(limited disease, LD)和广泛期(extensive disease, ED)二分期系统成为目前制定SCLC治疗原则的主要依据,然而LD和ED也并不能足够精确地反映肿瘤负荷。有研究指出,基于CT勾画的肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)可能是除了肿瘤分期之外另一个重要的预后因子。然而,GTV并不能真正地代表肿瘤实际大小或实际肿瘤负荷,因为肿瘤并无统一的形状,并且可能含有无活性的坏死成分。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxy glucose,18F-FDG)反映了体内葡萄糖代谢,可从肿瘤葡萄糖代谢的角度及时、客观的反映肿瘤代谢状况,是目前应用最广泛的PET示踪剂。标准摄取值(standardized uptake value, SUV)作为反映肿瘤18F-FDG摄取的半定量指数能提供一部分肿瘤代谢信息,一些研究已经显示原发肿瘤最大SUV(SUVmax)是肺癌患者的一个预后指标。而肿瘤代谢体积(Metabolic Tumor Volume,MTV)能定量反映肿瘤代谢,已有报道指出MTV为食管癌和头颈部肿瘤患者的独立预后因子。此外,有研究报道SUV和MTV联合而得出的整合SUV (integrated SUV, iSUV)与头颈部癌患者的无病生存期(disease free survival,DFS)(?)相关。Xie等应用“代谢指数”预测鼻咽癌患者的长期生存时间,也观察到了相似的结果。本项研究中,我们拟评估一线治疗前18F-FDG PET代谢参数如MTV、iSUV、平均标准摄取值(average standardized uptake value,SUVmean)和SUVmax早期预测SCLC放化疗疗效及患者生存期的能力；验证将18F-FDG PET代谢参数加入SCLC (?)传统二分期系统能否提供更精确的预后信息。研究目的1.评估18F-FDG PET/CT相关参数在SCLC志者中的预后意义；2.判断18F-FDG PET/CT相关参数能否早期预测SCLC志者的放化疗疗效。研究方法2.回顾性复阅2002年10月至2009年2月在放化疗前行18F-FDG PET/CT扫描的SCLC志者的病历,共127例志者。符合入组条件的98例患者进入本研究。3. SCLC志者的18F-FDG PET/CT显像对SCLC志者一线放化疗前行18F-FDG PET/C显像,利用感兴趣区(regions of interest, ROLs)技术分析肿瘤病灶的放射性活度,分析计算肿瘤区域的SUVmean、 SUVmean。采用原始累加算法,计算MTV,进而计算得出iSUV值。4. SCLC患者放化疗疗效评价根据实体瘤的疗效评价标准(response evaluation eriteria in solid tumors, RESICT),判断志者放化疗疗效。5. SXLC患者放化疗后的定期随访随访入组病人生存情况直至患者死亡。完成放化疗后3年内每3个复查CT,3-5年内每6个月复查CT,随后每1年复查CT。总生存时间(overal survival,OS)为主要研究终点,无进展生存时间(progression free survival,PFS)为次要研究终点。OS指从志者接受18F-FDG PET/CT检查至死亡的时间。PFS指从患者接受18F-FDG PET/CT(?)检查至首次疾病进展或无疾病进展而因其他原因死亡的时间。5.收集数据的统计学处理采用SPSS13.0统计学软件对采集的数据进行相关统计学分析,确定18F-FDG PET代谢参数的预后意义。P<0.05被定义为有统计学意义。研究结果1.生存分析随访至2010年2月,截止至数据分析时,仍有11例(11.2%)患者存活,其余患者死亡,中位随访时间为17.8个月(5.2-50.3个月)。中位OS为16.7个月(95%CI,12.8-20.6个月),1年累积生存率为67.3%。中位PFS为9.8个月(95%CI,8.3-11.3个月),1年累积无进展生存率为41.6%。2.18F-FDG PET代谢参数和生存结果的关系受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析"F-FDG PET代谢参数如MTV、iSUV、meanSUVnean和SUVmax预测患者总生存时间的能力,曲线下面积(area under curve, AUC)值分别为0.79(P=0.002)、0.84(P<0.001)、0.78(P=0.002)和0.68(P=0.054),计算代谢参数预测OS的敏感性和特异性,从而得出最佳临界点。根据MTV或iSUV最佳临界值将患者分组后OS和PFS差异显著。Cox比例风险模型多因素分析结果示只有MTV、iSUV、分期和血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)为预测OS和PFS的独立预后因子。3.亚组分析根据MTV或iSUV最佳临界值将局限期和广泛期患者进一步分组后,各亚组生存期有显著性差异,从而提供了更精确的预后信息。4.18F-FDG PET代谢参数和疗效的关系利用x2检验检测代谢参数与化疗疗效的关系,结果显示：小MTV组化疗疗效显著优于大MTV组(98.15%对70.45%,P<0.001),iSUV分组后亦能得出相似结论(P=0.001)。然而,SUVmax(p=0.466)和meanSUVmean(p=0.444)则与患者疗效无明显相关性。研究结论1.MTV和iSUV能很好地预测SCLC患者的疗效；2.除了分期之外,MTV和iSUV(?)很好地预测SCLC患者的生存期；3.将MTV或iSUV加入SCLC传统二分期系统能提供更精确的预后信息。第二部分18F-FLT PET早期预测小细胞肺癌疗效及预后的临床应用研究虽然18F-FDG是目前应用最广泛的PET示踪剂,但为非肿瘤特异性示踪剂,治疗过程中炎性细胞的趋化吞噬作用、肿瘤细胞的凋亡、乏氧状态下糖酵解的启动和增加等过程都消耗大量的葡萄糖,因此,FDG的摄取也可出现假阳性结果,而放化疗早期反应之一即肿瘤部位的炎症,这会影响(?)F-FDG对放化疗早期反应的准确评价。18F-FLT((?)F-fluoro-L-thymidine)是胸腺嘧啶的类似物,能间接反映细胞DNA合成,作为重要的肿瘤增殖显像剂,(?)F-FLT是除了(?)F-FDG外最有前途的PET示踪剂。(?)F-FDG PET在疗效评估方面的价值已经在多种肿瘤中得以证实,但因为肿瘤细胞增殖的变化往往要先于能量代谢的变化,故细胞增殖影像评估疗效更有优势。Idema等在一项针对胶质瘤志者的研究中提出了增殖体积(proliferative volume, PV)的概念,研究结果显示：18F-FLf PET PV预测胶质瘤患者OS的价值高于SUVmax,生存分析显示低PV组OS明显长于高PV组(P=0.024)。 Mileshkin等对二线或三线接受厄洛替尼治疗的晚期NSCLC志者的研究显示18F-FDG PET部分代谢缓解(partial metabolic response, PMR)较18F-FLT PET PMR能更好地预测志者PFS和OS。本研究拟验证基线18F-FLT PET PV、原发灶SUV(?)、原发灶SUV(?)、等代谢参数及放化疗后代谢缓解的疗效及预后价值,为SCLC的个体化治疗提供依据。研究目的1.判断18F-FLT PET代谢参数及代谢缓解能否早期预测SCLC志者的生存期；2.判断18F-FLT PET代谢参数及代谢缓解评估SCLC放化疗疗效的价值。研究方法1.招募初治SCLC患者共39例,在一线治疗前1周内、治疗开始后6周(即化疗2周期后或同步放化疗结束后)分别行18F-FLT PET/CT检查。2.获取相应原发灶SUV(?)原发灶SUV(?)采用原始累加算法计算PV。3. SCLC患者放化疗疗效评价根据实体瘤的疗效评价标准(RESICT)(?)(?)断基于CT的疗效,参考实体瘤PET疗效标准(PHRCIST)评估基于PET的疗效。4.随访入组病例随访入组病人生存情况直至患者死亡。完成放化疗后3年内每3个月复查CT,3-5年内每6个月复查CT,随后每1年复查CT。5.数据分析及统计采用SPSS16.统计学软件对采集的数据进行相关统计学分析,P<0.05被定义为有统计学意义。研究结果1.18F-FLT PET诊断小细胞肺癌远处转移的价值入组患者中共有5例患者伴有多发肝转移、9例患者伴有骨转移,但由于18F-FLT在肝和骨髓组织的生理性高摄取,18F-FLT PET诊断价值有限。共有3例患者伴随脑转移,由于18F-FLT在脑组织的生理性低摄取,18F-FLT PET诊断颅脑转移瘤显像清晰。2.18F-FLT PET代谢参数和生存结果的关系ROC曲线分析PV、SUVmax和SUVmean预测患者总生存时间的能力,AUC值分别为0.824(P=0.004)、0.796(p=0.008)和0.746(P=0.027),PV预测能力最大,计算得出PV的最佳临界值为46.6cm3。Cox比例风险模型单因素分析结果示PV、SUVmax PVmean、分期、PS和性别为预测OS和PFS的预后因子,但18F-FLT PET代谢缓解无预后意义。Cox比例风险模型多因素分析,结果显示只有PV、SUVmean和分期为预测OS和PFS的独立预后因子。3.18F-FLT PET代谢参数及代谢缓解与基于CT的疗效的关系利用x2检验检测代谢参数与化疗疗效的关系,结果显示：PV小者化疗疗效显著优于PV大者(p=0.012)；然而,SUVmax(p=0.821)和SUVmean(p=0.426)则与患者疗效无明显相关性。利用Pearson(?)目关系数分析代谢缓解与CT缓解呈正相关(相关系数=0.535,p=0.04)。研究结论1.18F-FLT PET不宜用于诊断肝转移和骨转移瘤,而诊断脑转移瘤的价值较大；2.PV预测SCLC患者生存期的价值较大,是预测OS和PFS的独立预后因子；3.PV与放化疗疗效显著相关,而SUVmax和SUVmean则不能有效预测SCLC放化疗疗效。4.18F-FLT PET代谢缓解与CT缓解呈正相关,但无预后意义。