肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在许多国家都位居前列。肺癌骨转移是肺癌患者中经常出现的严重并发症。伴随着骨转移的发生，肺癌患者的生存质量和生存时间都将受到严重威胁。然而，目前对肺癌骨转移的研究相对较少，尚不能阐明肺癌骨转移发生与发展的机制。因此，临床上可用于肺癌骨转移治疗的药物和手段都非常有限。在本实验室以往的蛋白质组学研究中，我们发现膜联蛋白A1在高骨转移小细胞肺癌细胞中呈高表达，提示膜联蛋白A1可能与肺癌骨转移相关。为了探明膜联蛋白A1在肺癌骨转移发生发展中的作用，在国家自然科学基金的资助下，我们通过一系列实验对本课题进行了研究。目的：应用细胞与动物模型，分别在体外和体内两方面观察膜联蛋白A1在小细胞肺癌细胞中的生物学作用；揭示膜联蛋白A1与小细胞肺癌骨转移的关系；初步探讨膜联蛋白A1在小细胞肺癌骨转移中作用的分子机制；为临床开发新的防治肺癌骨转移的药物与方法提供理论依据。方法：1、应用Real-time PCR和Western blot方法检测相似遗传背景不同骨转移能力的小细胞肺癌细胞株中膜联蛋白A1的表达差异；2、构建膜联蛋白A1过表达和siRNA慢病毒表达载体，并分别建立膜联蛋白A1表达上调或抑制的小细胞肺癌细胞株，通过MTT、平板克隆形成、流式细胞检测细胞周期、Transwell检测细胞体外侵袭与转移、体外骨黏附实验等方法在体外观察膜联蛋白A1在小细胞肺癌细胞株中的生物学作用；3、应用NOD/SCID鼠作为动物模型，观察不同膜联蛋白A1表达水平的小细胞肺癌细胞骨转移形成能力，揭示膜联蛋白A1与小细胞肺癌骨转移的关系；4、通过Real-time PCR、Western blot和Elisa检测等手段验证膜联蛋白A1与小细胞肺癌细胞中甲状旁腺素相关蛋白（PTHrP）合成与分泌的关系，并通过TGF-β诱导，观察膜联蛋白A1对小细胞肺癌细胞TGF-β/Smad信号通路的影响，初步阐明膜联蛋白A1在小细胞肺癌骨转移中作用的分子机制。结果：1、膜联蛋白A1在高骨转移潜能小细胞肺癌细胞株SBC-5中的表达高于其在相似遗传背景的低骨转移潜能细胞株SBC-3中的表达，提示膜联蛋白A1可能是一个新的肺癌骨转移相关蛋白；2、体外实验证实膜联蛋白A1具有促进小细胞肺癌细胞增殖、侵袭与转移以及黏附骨片的作用；3、在NOD/SCID鼠平台上证实膜联蛋白A1具有促进小细胞肺癌细胞在体内形成骨转移灶的作用；4、膜联蛋白A1可促进小细胞肺癌细胞中PTHrP的合成与分泌。在体外TGF-β诱导下，膜联蛋白A1可通过促进Smad2的磷酸化来增强TGF-β诱导细胞分泌PTHrP的能力，从而增强肺癌骨转移中PTHrP-TGF-β正反馈恶性循环的作用。结论：膜联蛋白A1是一个新的肺癌骨转移相关蛋白，它可以增强小细胞肺癌细胞的增殖、侵袭与迁移以及骨黏附能力，并能促进肿瘤细胞在NOD/SCID鼠中形成骨转移。膜联蛋白A1可促进小细胞肺癌细胞合成与分泌PTHrP，并可以通过增加细胞中Smad2的磷酸化来上调TGF-β诱导下细胞分泌PTHrP的能力，从而增强肺癌骨转移过程中的PTHrP-TGF-β正反馈恶性循环的作用，这可能是膜联蛋白A1促进小细胞肺癌骨转移的分子机制之一。