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自噬是真核细胞内高度保守的可以降解蛋白质等大分子以及细胞器的重要生物学过程。虽然饥饿诱导的经典自噬通路已经被研究地很透彻，但是细胞核内的表观遗传修饰改变调控的自噬机制还有待进一步的了解。
为了探究组蛋白修饰对自噬发生的影响，我们筛选并得到了一些能够诱导哺乳动物细胞自噬发生的表观修饰酶的小分子抑制剂。BIX-01294是组蛋白甲基化酶G9A的抑制剂，能够整体降低细胞H3K9二甲基化与三甲基化修饰水平。BIX-01294诱导细胞自噬的分子机制还不清楚。我们利用CRISPR/Cas9基因敲除技术，得到了一些自噬基因敲除的细胞系，这些基因在经典自噬通路中被认为是必须的。我们发现BIX-01294诱导的自噬依赖于ATG5与ATG7。而ULK1与BECN1基因缺失却不影响BIX-01294诱导的自噬发生。这提示我们这种自噬类型与经典的自噬通路是不完全相同的。
同时，我们发现BIX-01294还可以调控核纤层蛋白LMNB1的mRNA与蛋白水平的下降，促进组蛋白变体H1.2的依赖蛋白酶体的降解，组蛋白变体H2AX的磷酸化修饰(γ-H2AX)的形成与天然免疫反应的激活等。我们发现BIX-01294能够诱导外源表达的LMNB1蛋白的自噬性降解，这说明LMNB1的蛋白水平受到基因表达与翻译后修饰两个层面的调控。自噬的抑制可以一定程度上弱化BIX-01294诱导的LMNB1基因表达的下降，以及下调BIX-01294诱导的γ-H2AX修饰。结合BIX-01294处理与SETDB1敲除的ChIP-seq的结果，我们发现BIX-01294可能通过降低逆转座子SINE上的H3K9me3信号富集，促进逆转座子的表达进而激活天然免疫反应。自噬的抑制能够促进BIX-01294诱导的天然免疫反应的进一步的激活。实验结果表明，自噬抑制可能通过下调AP1转录因子的激活，进而促进细胞炎症因子更高水平的表达。
综上，我们的研究初步探索了组蛋白修饰变化诱导的自噬过程的分子机制，为自噬在细胞核稳态以及天然免疫应答反应中的作用提供了新视角。
为了探究组蛋白修饰对自噬发生的影响，我们筛选并得到了一些能够诱导哺乳动物细胞自噬发生的表观修饰酶的小分子抑制剂。BIX-01294是组蛋白甲基化酶G9A的抑制剂，能够整体降低细胞H3K9二甲基化与三甲基化修饰水平。BIX-01294诱导细胞自噬的分子机制还不清楚。我们利用CRISPR/Cas9基因敲除技术，得到了一些自噬基因敲除的细胞系，这些基因在经典自噬通路中被认为是必须的。我们发现BIX-01294诱导的自噬依赖于ATG5与ATG7。而ULK1与BECN1基因缺失却不影响BIX-01294诱导的自噬发生。这提示我们这种自噬类型与经典的自噬通路是不完全相同的。
同时，我们发现BIX-01294还可以调控核纤层蛋白LMNB1的mRNA与蛋白水平的下降，促进组蛋白变体H1.2的依赖蛋白酶体的降解，组蛋白变体H2AX的磷酸化修饰(γ-H2AX)的形成与天然免疫反应的激活等。我们发现BIX-01294能够诱导外源表达的LMNB1蛋白的自噬性降解，这说明LMNB1的蛋白水平受到基因表达与翻译后修饰两个层面的调控。自噬的抑制可以一定程度上弱化BIX-01294诱导的LMNB1基因表达的下降，以及下调BIX-01294诱导的γ-H2AX修饰。结合BIX-01294处理与SETDB1敲除的ChIP-seq的结果，我们发现BIX-01294可能通过降低逆转座子SINE上的H3K9me3信号富集，促进逆转座子的表达进而激活天然免疫反应。自噬的抑制能够促进BIX-01294诱导的天然免疫反应的进一步的激活。实验结果表明，自噬抑制可能通过下调AP1转录因子的激活，进而促进细胞炎症因子更高水平的表达。
综上，我们的研究初步探索了组蛋白修饰变化诱导的自噬过程的分子机制，为自噬在细胞核稳态以及天然免疫应答反应中的作用提供了新视角。