【摘 要】
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目的:银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病,以表皮角质形成细胞过度增殖、角化不良,真皮大量炎细胞浸润及真皮浅层新生血管形成为主要病理特征,许多热休克蛋白（HSPs）被证明影响银屑病的发生发展。DnaJA4是HSP40家族成员,为I型HSP40蛋白,被证明可以调控角质形成细胞中细胞骨架蛋白F-actin的表达,通过调节载脂蛋白E（Apo E）的表达影响转移性内皮细胞聚集,调节核转录因子κB（NF-
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81673070,81872538）；
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目的:银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病,以表皮角质形成细胞过度增殖、角化不良,真皮大量炎细胞浸润及真皮浅层新生血管形成为主要病理特征,许多热休克蛋白（HSPs）被证明影响银屑病的发生发展。DnaJA4是HSP40家族成员,为I型HSP40蛋白,被证明可以调控角质形成细胞中细胞骨架蛋白F-actin的表达,通过调节载脂蛋白E（Apo E）的表达影响转移性内皮细胞聚集,调节核转录因子κB（NF-κB）信号转导,并可以通过磷酸化的细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）调控角质形成细胞增殖及凋亡,但DnaJA4在银屑病病理发生发展中的作用机制尚不清楚。本研究通过构建咪喹莫特（IMQ）诱导的DnaJA4表皮基因敲除小鼠和WT小鼠银屑病样皮肤炎症模型,研究DnaJA4对小鼠银屑病样皮肤炎症的影响。方法:所有小鼠以8只每组随机分为4组,即i)野生型（WT）空白对照组;ii)DnaJA4基因敲除（DNAJA4-KO）空白对照组;iii)IMQ处理的WT小鼠银屑病样炎症模型组和iv)IMQ处理的DNAJA4-KO小鼠银屑病样炎症模型组。DnaJA4-KO小鼠及WT小鼠背部3.0×2.0 cm大小区域的皮肤每日涂抹62.5mg IMQ诱导银屑病样皮肤炎症,基因型匹配的空白对照（blank）组小鼠背部涂以等量凡士林,每日处理前拍照,并留取第4天及第7天的皮损组织标本。应用PASI评分从红斑、鳞屑、增厚程度及累积评分四方面评价IMQ诱导的小鼠银屑病样皮损的大体表现（单项评分0-4分:0,无;1,轻度;2,中度;3,显著;4,重度;总得分为0-12分）。所取皮损组织固定于4%多聚甲醛,石蜡包埋后制成4μm厚组织切片,苏木素伊红（HE）染色结果用以测量银屑病样皮损组织表皮厚度（角质层至基底膜带的距离）、单位面积真皮内炎细胞数、Munro’s微脓肿面积及真皮浅层血管面积。免疫组织化学（IHC）染色用以观察IMQ诱导的小鼠银屑病样皮损表皮内白细胞介素-6（IL-6）、IL-17、IL-27及C-X-C趋化因子配体1（CXCL1）的阳性程度。结果:IMQ诱导的银屑病样皮炎小鼠模型中,DnaJA4-KO小鼠出现更严重的红斑,且皮肤增厚更为明显。银屑病样皮损的红斑、增厚程度及累积PASI评分均于第3-5天明显高于WT小鼠（Day 4红斑:WT小鼠1.6±0.2 vs.DnaJA4-KO小鼠3.0±0.2,P<0.01;Day 5增厚程度:WT小鼠2.6±0.2 vs.DnaJA4-KO小鼠3.6±0.2,P<0.01;Day 4累积评分:WT小鼠6.3±0.2 vs.DnaJA4-KO小鼠9.0±0.3,P<0.01）。皮损组织切片HE染色示,DnaJA4-KO小鼠较WT小鼠真皮更早出现炎症细胞,且浸润细胞数更多（Day 4,WT小鼠1283.0±73.4/mm~2 vs.DnaJA4-KO小鼠2780.0±109.9/mm~2,P<0.01）,但DnaJA4对IMQ处理的KO小鼠及WT小鼠的银屑病样皮损组织表皮厚度（Day 4,WT小鼠72.8±3.1μm vs.DnaJA4-KO小鼠76.0±4.4μm,P>0.05;Day 7,WT小鼠67.7±2.5μm vs.DnaJA4-KO小鼠64.6±4.2μm,P>0.05）及真皮浅层新生血管面积的影响未见显著差异（Day4,WT小鼠7658.0±1888.0μm~2/Field vs.DnaJA4-KO小鼠5165.0±1232.0μm~2/Field,P>0.05）。DnaJA4-KO小鼠较WT小鼠在应用IMQ的第4天出现更大面积的Munro’s微脓肿（Day 4,WT小鼠13431.0±2364.0μm~2/Field vs.DnaJA4-KO小鼠,25475.0±3370.0μm~2/Field,P<0.05）。免疫组化结果显示,IMQ诱导的DnaJA4-KO小鼠银屑病样皮损表皮内IL-6、IL-17、CXCL1均较WT小鼠呈上调表达（Day 4 IL-6:WT小鼠11430.0±360.0/mm~2 vs.DnaJA4-KO小鼠28884.0±2563.0/mm~2,P<0.01;IL-17:WT小鼠16713.0±5391.0/mm~2 vs.DnaJA4-KO小鼠56749.0±7121.0/mm~2,P<0.01;CXCL1:WT小鼠29128.0±4052.0/mm~2 vs.DnaJA4-KO小鼠92009.0±10467.0/mm~2,P<0.01）。结论:DnaJA4敲除通过上调表皮内促炎细胞因子及趋化因子表达加重IMQ诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症,并影响Munro’s微脓肿的形成。
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