尽管人们在癌症治疗中取得了巨大成就,但是对付恶性肿瘤仍然是当代医学的一大难题。目前的化学治疗常引起严重的副作用,同时伴有破坏正常细胞的现象,既能在杀灭癌细胞的同时又不影响正常组织的抗癌药物显得尤为重要。因此,研制发现安全、高效的新型抗癌药物一直是药物化学家长期奋斗的目标。1,3,4-噻二唑是含有2个氮原子和1个硫原子的芳香性五员杂环,其衍生物用于抗癌研究由来已久。为了寻找安全、高效的新型抗癌药物,本文利用生物等排原理和活性拼合等药物设计基本原理,对1,3,4-噻二唑母体进行结构修饰,设计并合成了一系列新型噻二唑硫醚衍生物,并进行了初步的体外抗癌活性测试。一、目标化合物的设计本文以1,3,4-噻二唑为先导物,利用生物电子等排,活性拼合等药物设计原理,设计合成40个新化合物,五类27个新型噻二唑衍生物(均未见文献报道)。目前大量用于抗癌活性研究的噻二唑类化合物结构修饰主要集中在2-氨基-1,3,4-噻二唑(ATDA)氨基取代基的结构改造上,且构效关系研究表明,与C-2相连的N原子并不是噻二唑类化合物抗肿瘤活性所必需的修饰基团,而可被其它生物电子等排体取代,如O、S,但遗憾的是这方面的研究甚少。为此本文设计合成了一系列以S原子作为NH生物电子等排体分别与功能化侧链肟醚(Ⅰ)、双腙(Ⅱ)、酰腙(Ⅲ)、硫代酰腙(Ⅳ)、氟喹诺酮(Ⅴ)相连的1,3,4-噻二唑硫醚类新结构化合物。二、目标化合物的合成本文设计合成了一系列分别含有肟醚基、双腙基、酰腙基、硫代酰腙、氟喹诺酮的1,3,4-噻二唑硫醚类新结构化合物,27个目标物的结构经光谱和元素分析确证。2.1Ⅰ类目标化合物的合成Ⅰ类目标化合物是由相应2-巯基-5-取代基-1,3,4-噻二唑在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮发生亲核取代反应得到相应硫醚中间体后,在乙醇中和盐酸羟胺发生亲核加成-消去反应得到肟,然后在DMF中用碳酸钾作缚酸剂与2-氯甲基-5-苯基噁二唑进行亲核取代而得到。2.2Ⅱ类目标化合物的合成Ⅱ类目标化合物是由2-巯基-5-苯基-1,3,4-噻二唑在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮发生亲核取代反应得到硫醚中间体后,在乙醇中用冰醋酸催化与水合肼发生亲核加成-消去反应得到单腙,然后在乙醇中用冰醋酸催化与取代苯甲醛缩合而得到。2.3Ⅲ,Ⅳ类目标化合物的合成Ⅲ,Ⅳ类目标化合物是由相应的2-巯基-5-取代基-1,3,4-噻二唑在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮发生亲核取代反应得到相应硫醚中间体后,然后在乙醇中用冰醋酸催化与苯甲酰肼(氨基硫脲)缩合而得到。2.4Ⅴ类目标化合物的合成Ⅴ类目标化合物是以氧氟沙星为原料,在乙醇中与水合肼回流反应得酰肼,加热条件下将酰肼溶解在氢氧化钾的乙醇溶液中后滴加二硫化碳得钾盐,冰浴下在浓硫酸中环合成中间体氧氟巯基噻二唑,然后在甲醇-水中,氢氧化钠作用下,与3-氯苯丙酮(取代的溴代苯乙酮)发生亲核取代反应得到。三、生物活性研究采用MTT实验方法,对Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三个系列其中的10个目标化合物进行了初步黑色素瘤B16细胞生长增殖的实验,对Ⅳ、Ⅴ系列的8个目标化合物进行了初步人肝癌SMMC-7721细胞生长增殖的实验,结果显示少数目标物表现出了较好的抑癌活性,特别是第Ⅴ类氟喹诺酮噻二唑硫醚化合物表现的抑癌活性尤为值得关注。其中对B16的IC50值:Ⅰ4= 15.14μM,Ⅱ2= 21.45μM,Ⅲ5= 12.06μM,对SMMC-7721的IC50值:Ⅳ4= 18.97μM,Ⅴ1= 32.85μM,Ⅴ2= 24.65μM,Ⅴ3= 30.51μM,这些目标物具有候选药物研究的价值。