【摘 要】
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与传统的肿瘤治疗方式相比,以光热、光动力以及化动力疗法为代表的新型肿瘤治疗方法具有对正常组织的低损伤、副作用小且无肿瘤多药耐药性等优势。近年来,新型肿瘤治疗方法之间的结合以及与传统治疗手段的联合运用表现出更精准、有效的抑瘤效果。因此,本论文提出以具有近红外光热性能的贵金属纳米颗粒作为内核,以具有肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）响应性、化动力效应的二氧化锰为壳层结构
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与传统的肿瘤治疗方式相比,以光热、光动力以及化动力疗法为代表的新型肿瘤治疗方法具有对正常组织的低损伤、副作用小且无肿瘤多药耐药性等优势。近年来,新型肿瘤治疗方法之间的结合以及与传统治疗手段的联合运用表现出更精准、有效的抑瘤效果。因此,本论文提出以具有近红外光热性能的贵金属纳米颗粒作为内核,以具有肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）响应性、化动力效应的二氧化锰为壳层结构,构建了具有光热、光动力与化动力协同效应的多功能纳米平台,进而探索了此纳米平台在肿瘤治疗中的应用。首先,利用模板法制备了不同尺寸的多孔铂纳米颗粒（Platinum Nanoparticles,Pt NPs）,通过对其光热性能的考察,发现尺寸为18.53±2.79 nm的Pt NPs（即Pt NPs-4）具有最高的光热转换效率（92.76%）。随后通过溶胶凝胶法在Pt NPs-4表面包覆二氧化锰壳层,通过改变醋酸锰的用量得到5种具有不同Pt与MnO2质量比的铂/二氧化锰核壳纳米结构（Platinum/Manganese Dioxide Core-Shell Nanostructures,Pt/MnO2）。在考察这些Pt/MnO2的形貌和光热性能后,发现具有Pt与MnO2的质量比为1∶0.6的核壳纳米结构（即Pt/MnO2-2）具有均一且完整的核壳形貌以及最高光热转换效率（84.30%）。在模拟肿瘤微环境中监测Pt/MnO2的消光光谱随时间的变化,结果发现二氧化锰壳层可在1小时内快速发生降解,同时伴随着氧气的释放,从而增强了光动力效应。在808nm激光的照射和模拟肿瘤微环境的条件下,Pt/MnO2-2相较于Pt NPs以及其他4种不同质量比的Pt/MnO2具有更强的产生活性氧（ROS）的能力,进一步表明二氧化锰的降解带来了化动力的效应。其次,鉴于Pt/MnO2-2较好的光热光动力以及化动力效应,进一步研究其在肿瘤治疗中的应用潜力。在Pt/MnO2-2表面聚乙二醇（PEG）功能化的基础上,考察Pt/MnO2-PEG的生物相容性,结果表明Pt/MnO2-PEG对于正常细胞具有较好的生物相容性,而对于癌细胞则有一定的毒性作用。通过考察不同治疗模式下的细胞存活率和细胞染色成像实验可以发现,Pt/MnO2-PEG+Laser组由于光热、光动力以及化学动力协同治疗的作用表现出更好的杀死癌细胞的效果。为了进一步提升复合纳米结构的多模态抗肿瘤效果,通过在Pt NPs-4原位生长银单质得到铂银双金属纳米颗粒（Platinum-Silver Bimetallic Nanoparticles,Pt/Ag NPs）。通过改变硝酸银的用量来实现对Pt/Ag NPs形貌的控制。在获得形貌尺寸均一的Pt/Ag NPs的基础上,利用溶胶凝胶法包覆上二氧化锰壳层,最终得到铂银/二氧化锰核壳纳米结构（Platinum-Silver/Manganese Dioxide Core-Shell Nanostructures,Pt Ag/MnO2）。通过对其光热性能的考察发现,Pt Ag/MnO2相较于Pt/MnO2-2具有更高的光热转换效率（89.62%）。由Pt Ag/MnO2的肿瘤微环境响应性的分析结果发现二氧化锰壳层和Ag均可在模拟肿瘤微环境的条件下发生降解。检测~1O2的结果表明Pt Ag/MnO2产生~1O2的速率以及生成的~1O2的量均优于Pt/MnO2-2。检测·OH产生情况的结果表明,Pt Ag/MnO2产生·OH的量为0.0085μmol,比Pt/MnO2-2（0.0067μmol）更多。因此,银组分的引入确实提高了纳米结构的光热、光动力以及化动力性能。最后,在Pt Ag/MnO2表面聚乙二醇功能化的基础上考察Pt Ag/MnO2-PEG的生物相容性,结果表明Pt Ag/MnO2-PEG对于正常细胞具有较好的生物相容性,而对于癌细胞则有一定的毒性作用。ROS检测的结果表明,相比于Pt/MnO2-PEG,Pt Ag/MnO2-PEG在808 nm激光照射下能够在细胞内产生更多的ROS。此外,通过细胞存活率和细胞染色成像实验发现Pt Ag/MnO2-PEG因银组分的引入而表现出比Pt/MnO2-PEG更为显著的杀死癌细胞的效果。综上所述,Pt Ag/MnO2具有优异的光热、光动力、化动力协同效应,有望进一步作为多功能的纳米平台应用于肿瘤治疗的研究领域。
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