喹诺酮类抗生素是一类重要的全合成抗菌药物，由于其优秀的药效动力学性质、广谱的抗菌活性和较少的副作用，已经成为一大类广泛应用于临床治疗社区感染和医院内感染药物。但随着抗生素类药物的长期应用，喹诺酮类耐药性迅速增加，其中革兰氏阳性耐药菌株在全世界范围内的蔓延趋势尤为严重。本论文根据喹诺酮类药物已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成一系列新的喹诺酮化合物，并进行其体外抗菌活性评价，为得到新型并对耐药菌株有效的喹诺酮抗生素候选药物打下基础。　　 本论文研究工作分成三个部分：　　 1.C-7位为吡咯衍生物的喹诺酮合成及其抗菌活性研究。　　 文献中最近研究结果发现喹诺酮类药物的“QT间隙延长”心脏毒性主要受到两个因素的影响，一是喹诺酮母核的脂溶性，二是C-7位氮杂环上取代基的碱性。喹诺酮的母核脂溶性越强，C-7位氮杂环上取代基的碱性越强，越容易导致这种副作用。基于此，我们以4-羟基脯氨酸为起始原料，合成了15个C-7位为非碱性基团取代的砌块，与喹诺酮母核萘啶酸偶联，并应用微量肉汤稀释法测试其体外抗菌活性。测试实验表明大多数设计合成的喹诺酮药物有良好的抗菌活性，其中7-(2-硫-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸和7-(2-砜-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-)-1-环丙基-6-氟-4-羰基-1,4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸对大多数标准菌株和多药耐药菌株表现出优秀的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌(MIC分别是0.016μg/ml，0.016μg/ml)，肺炎链球菌(0.031μg/ml，0.063μg/ml)，多药耐药溶血性肺炎链球菌(0.031μg/ml，0.031μg/ml)，表皮葡萄球菌(0.125μg/ml，0.5μg/ml)，粪肠球菌(0.125μg/ml，0.063μg/ml)等的活性优于参考药物环丙沙星和万古霉素。根据这些喹诺酮药物的抗菌活性结果，本文也对该系列化合物的构效关系进行了初步的研究。　　 2.C-7位为4取代的4-(1H-1,2,3-三氮唑)哌啶喹诺酮的合成及其抗菌活性研究。　　 鉴于C-7位为哌啶衍生物的喹诺酮相对较少，我们以4-羟基哌啶为起始原料，经“点击化学”反应，合成了14个4取代的4-(1H-1,2,3-三氮唑)哌啶砌块，与喹诺酮母核萘啶酸偶联，得到14个新喹诺酮化合物，体外抗菌活性测试实验表明大多数该系列的喹诺酮药物有良好的抗菌活性。特别是化合物1-环丙基-6-氟-7-(4-(4-甲酰基-1H-1,2,3-三氮唑-1-)哌啶-1-)-4-羰基-1,4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸对大多数标准菌株和多药耐药菌株有优秀的抗菌活性，特别对金黄色葡萄球菌(0.125μg/ml)和表皮葡萄球菌(0.031μg/ml)具有优越的抗菌活性，优于参考药物环丙沙星和万古霉素。根据该系列药物的活性数据，我们也探讨了其构效关系。　　 3.β-羰基酯与亚胺的曼尼希加成反应研究。　　 β-羰基酯与亚胺的曼尼希加成反应最近引起合成化学家们广泛的兴趣，一方面由于生成的手性β-氨基羰基化合物骨架存在于很多药物和天然产物中，另一反面是由于多组分反应是一种产生分子多样性的方法，在药物化学中具有重要的实际应用。我们对β-羰基酯与乙醛酸乙酯和手性α-苯乙胺形成的亚胺反应进行了初步探索，通过实验我们发现了一个新型、高选择性的三组分反应，该反应条件温和，产率可达96％，非对映选择性(Dr)可达96∶4，为进一步研究其在天然产物和重要药物中间体合成中的应用打下了坚实基础。