【摘 要】
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背景培美曲塞联合铂类化疗是晚期非鳞非小细胞肺癌标准一线治疗方案之一。目前缺乏多中心大样本数据反映中国患者培美曲塞治疗的生存情况。既往报道预测培美曲塞疗效的生物标志物主要集中于叶酸代谢途径的相关酶类,尚缺乏基因谱学生物标志物。第一章 真实世界晚期肺腺癌一线培美曲塞治疗的生存期调查目的调查中国真实世界晚期肺腺癌一线培美曲塞治疗的生存期及临床特征。方法回顾性收集2014年11月至2017年6月,入组培美
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背景培美曲塞联合铂类化疗是晚期非鳞非小细胞肺癌标准一线治疗方案之一。目前缺乏多中心大样本数据反映中国患者培美曲塞治疗的生存情况。既往报道预测培美曲塞疗效的生物标志物主要集中于叶酸代谢途径的相关酶类,尚缺乏基因谱学生物标志物。第一章 真实世界晚期肺腺癌一线培美曲塞治疗的生存期调查目的调查中国真实世界晚期肺腺癌一线培美曲塞治疗的生存期及临床特征。方法回顾性收集2014年11月至2017年6月,入组培美曲塞患者援助项目并接受一线培美曲塞+铂类或培美曲塞单药化疗的Ⅳ期肺腺癌患者。主要研究终点是培美曲塞治疗持续时间（duration of treatment,DOT）和总生存期（overall survival,OS）,并采用Cox回归行单因素和多因素分析影响疗效、预后的临床特征。结果共1047例Ⅳ期肺腺癌纳入研究,一线化疗方案为培美曲塞+铂类/培美曲塞者1022例（97.6%）,培美曲塞单药者25例（2.4%）。全组中位DOT是9.1个月（95%CI:8.5-9.8）,中位 OS 为 26.2 个月（95%CI:24.2-28.1）。OS 与DOT成正相关关系（r=0.403,p＜0.001）。多因素分析显示,吸烟状态（P=0.023）、PS评分（p＜0.001）、最佳疗效（p＜0.001）为DOT的独立影响因素;年龄（P=0.012）、吸烟状态（P=0.001）、PS 评分（p＜0.001）、最佳疗效（P=0.003）和 EGFR（P=0.001）、ALK（P=0.002）状态是OS独立影响因子。结论对于晚期肺腺癌患者,含培美曲塞化疗方案是较优的一线治疗选择。吸烟状态、PS评分、最佳疗效影响患者疗效获益程度,与驱动基因状态无明显关系。年龄、吸烟状态、PS评分、最佳疗效、EGFR和ALK状态是OS独立预后因素。第二章 培美曲塞疗效预测生物标志物探索目的探索培美曲塞疗效预测生物标志物。方法从研究第一部分中筛选出在广东省人民医院接受一线培美曲塞治疗并于治疗期间留取肿瘤组织或血液标本进行二代测序的患者,按照疾病无进展生存时间＜=6.9月和＞6.9月分为疗效差和优两组。对两组二代测序结果进行分析,探索培美曲塞疗效预测基因标志物。结果共纳入24例晚期肺腺癌患者,其中疗效差组11例,疗效优组13例。两组临床信息无显著差别。总人群中突变比例较高的基因为EGFR（50%）、TP53（54%）、MYC（21%）、CDKN2A（12%）、PIK3CA（12%）。疗效优组特异性基因变异涉及 PIK3CA、ALK、BRINP3、CSMD3、EPHA3、RB1,而疗效差组特异性基因变异涉及ERBB2、KEAP1。疗效优组FoxO和TNF细胞信号通路富集的基因变异比例较疗效差组有更高趋势（P=0.061;P=0.098）。结论培美曲塞不同疗效人群的基因突变谱有差异。单基因、单信号通路难以预测晚期肺腺癌培美曲塞疗效,需多基因、多信号通路共同综合预测。
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