【摘 要】
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嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）是一种引起军团菌病的主要感染性革兰氏阴性胞内致病菌。感染期间,嗜肺军团菌干扰宿主细胞的膜泡运输,募集宿主线粒体、核糖体及内置网膜泡,形成嗜肺军团菌特异性吞噬泡,随后在吞噬泡内复制增殖。嗜肺军团菌通过其Ⅳ型分泌系统分泌近三百个效应蛋白至宿主细胞。嗜肺军团菌的致病性及在宿主细胞内的复制完全依赖于其分泌的效应蛋白。尽管目前已有大量关于嗜肺军团菌效
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嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）是一种引起军团菌病的主要感染性革兰氏阴性胞内致病菌。感染期间,嗜肺军团菌干扰宿主细胞的膜泡运输,募集宿主线粒体、核糖体及内置网膜泡,形成嗜肺军团菌特异性吞噬泡,随后在吞噬泡内复制增殖。嗜肺军团菌通过其Ⅳ型分泌系统分泌近三百个效应蛋白至宿主细胞。嗜肺军团菌的致病性及在宿主细胞内的复制完全依赖于其分泌的效应蛋白。尽管目前已有大量关于嗜肺军团菌效应蛋白的研究报导,但大部分效应蛋白的结构和功能仍然未知。本论文主要对效应蛋白LegA3和LegA15的结构及功能进行研究。效应蛋白LegA3作为军团菌属保守的七个核心效应蛋白之一,缺失基因lega3将抑制嗜肺军团菌在宿主细胞内的复制增殖。首先我们解析了 LegA3晶体结构,分辨率为～2.5 A。经结构生物学分析及验证,我们发现LegA3含有一个“C324-H243-D258”三元催化中心且具有泛素连接酶活性。突变氨基酸C324、H243或D258均可抑制其活性及嗜肺军团菌在宿主内的生长。经LC-MS/MS分析及实验验证,我们鉴定出LegA3作用于宿主混合系列蛋白激酶样结构域蛋白MLKL并促进MLKL蛋白降解,说明LegA3可能抑制宿主细胞的程序性坏死以利于嗜肺军团菌在宿主细胞内的复制。效应蛋白LegA15含有锚定蛋白重复序列结构域,对宿主具有细胞毒性。LegA15定位于细胞内质网和脂滴,引起内质网功能障碍/应激反应及线粒体损伤。接着我们解析了效应蛋白LegA15晶体结构,分辨率为～2.4 A。经结构生物学分析和验证,我们发现LegA15结合磷脂酸,同时发现LegA15结构中存在一个典型的磷酸盐结合区域（P-loop）及其潜在的辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。LegA15可引起细胞内腺苷二磷酸核糖基化水平升高。位于P-loop中的甘氨酸G292和294及位于带正电荷口袋中的赖氨酸K367和精氨酸R291是LegA15细胞毒性所必需的。此外,我们发现LegA15的C端结构域是其内质网和脂滴定位所必需的,且与其的细胞毒性密切相关。本论文的研究结果不仅是对嗜肺军团菌致病机理的补充,同时也为致病菌与宿主的互作机制提供一定的参考。
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