【摘 要】
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Park7/DJ-1缺失性突变可导致常染色体隐性家族性早发性帕金森病（Parkinson disease,PD）。PD是最常见神经系统退行性疾病,病理上主要表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失和残存神经元内富含α-突触核蛋白（α-synuclein）路易小体（Lewy body,LB）的形成。α-Synuclein蛋白的错误折叠和聚集在PD的发病机制中发挥重要作用。有研究报道DJ-1可抑制
【基金项目】
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国家自然科学基金重点项目（项目编号:81430022）；
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Park7/DJ-1缺失性突变可导致常染色体隐性家族性早发性帕金森病（Parkinson disease,PD）。PD是最常见神经系统退行性疾病,病理上主要表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失和残存神经元内富含α-突触核蛋白（α-synuclein）路易小体（Lewy body,LB）的形成。α-Synuclein蛋白的错误折叠和聚集在PD的发病机制中发挥重要作用。有研究报道DJ-1可抑制α-synuclein聚集,并可能发生在聚集体形成的早期阶段。可溶性野生型（WT）α-synuclein单体主要通过分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy,CMA）降解,CMA损伤与PD的发生密切相关。基于上述研究,本研究将从CMA的角度进一步探讨DJ-1缺失突变导致α-synuclein堆积与聚集的发生机制。在本研究中,我们利用DJ-1基因敲除小鼠和si RNA沉默DJ-1表达的SH-SY5Y细胞系作为DJ-1缺失突变的动物和细胞模型来阐述DJ-1缺失导致α-synuclein聚集的发生机制。结果显示,在整体与细胞水平DJ-1缺失可导致α-synuclein堆积,而在细胞水平过表达DJ-1则抑制了α-synuclein堆积。其次,α-synuclein过表达上调了CMA的限速步骤——溶酶体相关膜蛋白2A（Lysosomal associated membrane protein 2A,LAMP-2A）的表达水平;而DJ-1缺失则取消了这一变化。在WTα-synuclein过表达组中,DJ-1缺失导致溶酶体中热休克同源蛋白70（Lysosomal heat-shock cognate protein70k Da,Lys-HSC70）含量显著增加,这可能是DJ-1缺失后CMA降低的一种代偿机制。进一步分析机制显示,DJ-1缺失可加速LAMP-2A的降解,这可能是导致LAMP-2A含量降低的原因。本研究提示,DJ-1缺失可通过增加LAMP-2A的降解,进而加剧了α-synuclein的堆积,这提示DJ-1对CMA是一个重要的调节因素。本研究对PD致病基因相关蛋白之间的作用机制提供了实验证据,对了解DJ-1在PD发病机制中的作用提供了新的机制。
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