表观遗传学是一门研究DNA序列不发生变化但染色体表达却发生了稳定的可遗传的改变的新兴学科。现在人们已经可以确定表观基因组与多种人类疾病都有着密切的关系。研究表明与肿瘤发生相关的基因，特别是抑癌基因存在着表观遗传修饰异常。以表观修饰相关的酶或蛋白质作为肿瘤研究的靶点，研究和开发新的分子靶向药物，已经成为肿瘤治疗的一个热门领域。表观基因改变的两个主要机制就是DNA甲基化和组蛋白修饰，后者包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和ADP-糖基化。组蛋白赖氨酸甲基化状态的微妙变化将会深刻影响蛋白质的相互作用以及基因的调控和表达，所以辨识组蛋白中赖氨酸残基甲基化状态是染色质调控中的一个关键。MBT（恶性脑瘤The malignant brain tumor）域与组蛋白中甲基化赖氨酸残基的相互作用是染色质调控中的重要机制之一。拮抗MBT域可能导致细胞的去分化、沉默基因的重新表达甚至细胞重新编码，但是目前国内外有关MBT域小分子拮抗剂的报道较少。本论文的主要工作是以我们实验室前期开发的结构新颖杂环分子构架为基础，与美国北卡罗莱纳大学Frye教授课题组合作，在该课题组已开发的MBT域小分子拮抗剂UNC669的基础上，设计并合成新型的MBT域小分子拮抗剂定向库，开发高效、高选择性和高细胞穿透性的MBT域小分子探针，研究其在染色质调控中的作用。本论文首先围绕MBT域晶体结构图及已知小分子MBT域拮抗剂UNC669与L3MBTL1作用的共晶结构图，采用了两种策略，即参照MBT域结构特点设计全新的MBT域小分子拮抗剂定向库，设计了N-取代四氢吡啶酰胺衍生物和N-取代异吲哚啉衍生物类两类目标化合物；或参照已知MBT域小分子拮抗剂UNC669与MBT域具体作用关系，在保留重要的作用位点的前提下，设计了N-芳基取代吡咯烷衍生物类化合物。按照这两种设计思路，我们从简单易得的原料出发，采用8条合成路线，通过多步反应，我们共合成30个目标化合物：根据第一种合成策略合成1-苄基-N-取代四氢吡啶类化合物11个，1-环戊基-N-取代四氢吡啶类化合物6个，以及1-对甲氧基取代四氢吡啶化合物1个；N-取代异吲哚啉类化合物6个。根据第二种合成策略合成N-芳基取代吡咯烷衍生物类化合物6个。最后，针对所合成的MBT域小分子拮抗剂定向库，与美国北卡罗莱纳大学整合化学生物学与药物研发中心合作，通过同质邻近发光放大(Alpha Screen)和等温滴定微量热法(ITC)相结合的筛选策略，进行小分子MBT域拮抗剂的生物活性筛选工作，目前已完成其中第一种策略合成化合物的筛选，但是没有发现有MBT域拮抗活性的目标化合物。这一结果表明，UNC669中与MBT域的作用基团吡咯烷也许是不可或缺的关键结构，为今后的MBT域小分子拮抗剂的设计提供参考。