阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的特征之一是神经元上大量沉积老年斑，老年斑是由AD蛋白组成，在体评价脑内Aβ蛋白沉积对AD早期诊断和治疗有很重要的意义。本文在正电子放射性药物基础：[<11>C]甲基化前体研制、影响[<11>C]C-X甲基化的因素及原理基础上，研究了BTA类化合物[<11>C]甲基化标记，研制了[<11>C]标记新型Aβ斑块显像剂，包括：首次合成了[<11>C]标记的5-溴-苯并呋喃和Schiff碱系列，其中Schiff碱对Aβl-40聚合物有很高的亲和性，4’-Sehiff-OCH<,3>的K<,i>为7.5nM，4’-Schiff-O[<11>C]CH<,3>脑初始摄取为2.47％ID／g，2min／30min摄取比为4.94，明显优于[<11>C]标记二苯烯的数据。猕猴4’-Schiff-O[<11>C]CH<,3>的PET显像表明，初始脑摄取高，非特异清除快。具体工作如下： 1、自动化合成[<11>C]CH<,3>I。通过对Co<,2>捕获方式、氮气气流、加热温度、加热时间和THF体积等因素优化；解决了高腐蚀性液体HI酸自动化加液和放射性残留等问题；开发了可供商品化的液相法自动化合成[<11>C]CH<,3>I模块。首次发现唧的残留影响了[<11>C]CH<,3>I放射化学纯度。 2、[<11>C]化研究和应用。以肿瘤显像剂[<11>C]-胆碱合成为对象，研究了C-N甲基化的影响因素。首次发现C-N亲核反应在非极性溶剂丙酮中N原子亲核性最强；加入强碱会影响N原子的亲核性：在优化[<11>C]-胆碱标记条件的基础上，开发了自动化合成[<11>C]胆碱模块；以多巴胺D<,2>受体显像剂[<11>C]-Raclopride合成为对象，研究了C-O甲基化影响因素，首次发现强碱加入反应体系后的间隔会影响前体nOr-Raclopride的溶解度，从而影响C-O亲核反应速度；并首次采用柱色层技术制备了[<11>C]-Raclopride。以上甲基化药物均经临床验证。 3、[<11>C]-Triflate-甲烷的制备及应用。 在线自动化合成[<11>C]-Triflate-甲烷，以C-N甲基化为对象，比较不同甲基化试剂的产率，并首次采用在线方式自动化合成[<11>C]-β-CFT，结果表明[<11>C]-Triflate．甲烷甲基化产率高，适于C-N甲基化。 4、AD斑块显像剂：[<11>C]-BTA-1的研究。在合成BTA前体基础上重点研究了芳胺C-N甲基化影响因素，首次发现强碱明显影响了芳胺C-N亲核反应速度，碱减小BTA前体溶解度；控制碱加入时间，芳胺的C-N甲基化可达60％，该值与采用高活性[<11>C]-Triflate。甲烷的C-N甲基化相近。 5、新型AD脑Aβ斑块茎显像剂的研究 (1)首次标记[<11>C]-N-甲基-5-溴-苯并呋喃，其前体化合物经核磁证实。新标记物将原示踪剂上体积较大的碘原子换成溴，结果表明，[<11>C]-N-甲基-5-溴-苯并呋喃脂溶性适中(Log PC=2.09)，小鼠初始摄取为3.2％ID／g，2min／30min脑摄取比为1.34，清除明显快于含碘的相似化合物。 (2)首次合成9个Schiff碱化合物[4-Schiff Base-X]，X分别为-I，-F，-NO<,2>，-OCH<,3>，-OH，-CH<,3>，-m-CH<,3>，-COOH，-COOC<,2>H<,5>)作为AD脑Aβ斑块茎显像剂，其结构经核磁指认。经与Aβ1-40聚集体体外竞争结合实验表明，其中含—OH、—OCH<,3>和—I基团的Schiff碱有高亲和性，含—OCH<,3>的Schiff碱Ki为7．5nM。 首次[<11>C]标记4-Schiff-O[<11>C]CH<,3>，发现强碱的加入有利于O原子成裸露核，便于亲核反应进行，室温下C-O甲基化率达75％，4-Schiff-O[<11>C]CH<,3>，在碱性条件下稳定。4-Schiff-O[<11>C］CH<,3>的脂溶性适中，LogPC=2.22，小鼠初始摄取为2．47％ID/g，2min/30min脑摄取比为4.94，该值明显优于二苯烯类化合物的数值。猕猴4-Schiff-O[<11>C]CH<，3>动态PET显像结果表明，初始皮层各叶、小脑有明显的放射性摄取，10分钟后脑内放射性清除很快；提示：4-Schiff-O[<11>C]CH<，3>有可能成为在体Aβ斑块的显像剂。