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大肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤,尽管对其采取了以手术为主的综合性治疗,但因缺乏有效的早期诊断标准及抗转移治疗靶点,患者预后仍不佳。因此,深入研究控制大肠癌发生、发展过程的关键基因的表达变化及其作用将为其早期诊断、预后判断和抗转移治疗提供理论依据。β-链接素(β-cat)不仅可与上皮型钙粘蛋白(E-cad)结合介导同型细胞粘附,同时也是APC-β-cat-Tcf4/Lef信号转导通路中关键因子,其异常表达可能与大肠癌的发生发展有关。基质金属蛋白酶7(MMP-7)对细胞外基质成分具有广泛的降解作用,与多数肿瘤的侵袭转移密切相关。体外实验发现MMP-7可能是β-cat-Tcf4/Lef通路下游靶基因,推测β-cat和MMP-7的协同作用可能在大肠癌的发生和侵袭转移过程中起着重要作用。由正常大肠粘膜、腺瘤、癌变及腺癌等大肠癌发生发展各阶段的组织样本构成的“演进组织芯片”,可高通量检测大肠癌不同发展阶段的分子病理改变,有助于对其发生及侵袭转移机制的研究。有关大肠腺瘤及腺癌中β-cat和MMP-7协同表达及其意义的研究,国外报道较少,国内还未见报道。致瘤性β-cat促进MMP-7表达对大肠癌发生及侵袭转移的作用机制,仍不十分清楚。为此,本实验拟通过制作大肠癌“演进组织芯片”,分别采用免疫组化和原位杂交检测25例正常大肠粘膜、135例腺瘤及其癌变和200例腺癌组织β-cat、MMP-7蛋白及mRNA的表达,旨在探讨致瘤性β-cat和MMP-7协同表达对大肠癌发生和侵袭转移的影响及其机制。主要结果和结论如下:1. 腺瘤癌变组织β-cat胞核异常表达率显著高于正常粘膜、腺瘤和腺癌组织,提示β-cat胞核积聚(致瘤性活化)可能与大肠腺瘤恶性转化有关。高级别上皮内肿瘤β-cat胞质、胞核异常表达率均显著高于低级别者,表明β-cat胞质及胞核积聚在癌变前的腺瘤晚期阶段就已发生,可能是大肠癌发生的早期事件。2. 大肠癌组织中淋巴结转移阳性及Dukes C、D期组β-cat胞核异常表达率均显著高于淋巴结阴性及A、B期组,提示β-cat的致瘤性活化与大肠癌的侵袭转移密切相关,可作为预测大肠癌转移的参考指标。3. MMP-7 mRNA和蛋白阳性表达率在腺瘤癌变和腺癌组织均显著高于正常粘膜,并与大肠癌淋巴结转移和Dukes分期显著相关,提示MMP-7过表达不仅可促进大肠<WP=9>癌的侵袭转移,还可能与大肠癌的发生有关。4. β-cat胞核异常表达与MMP-7 mRNA和蛋白阳性表达均显著正相关,连续切片检测显示二者在大肠腺瘤、癌变及腺癌组织中呈一致性表达,提示β-cat致瘤性活化促进MMP-7表达可能对大肠癌具有两方面的影响:(1)参与了大肠腺瘤恶性转化过程;(2)可能在大肠癌侵袭转移过程中发挥重要作用。