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研究目的:本实验研究阿托伐他汀对阿霉素肾病大鼠保护作用,探讨其可能机制是否与氧化应激及klotho蛋白表达相关。研究方法:从60只8周龄wistar大鼠中随机选取出20只大鼠作为对照组,暂不进行任何处理。对其余40只大鼠进行造模处理,具体方法为尾静脉注射阿霉素(10mg/kg)。造模成功后,剔除死亡的4只大鼠,随后将剩余36只大鼠随机分为模型组和干预组,每组各18只。干预组大鼠每天使用阿托伐他汀10mg/kg灌胃处理,同时,对照组及模型组大鼠每天进行生理盐水1ml/kg灌胃,持续12周。在第4、8、12周收集、检测大鼠24小时尿蛋白定量及血清白蛋白量,以评价大鼠在阿霉素肾病状态下肾脏系统所受的损伤。同时每组在第4、8、12周各随机处死6只大鼠取肾脏标本,进行肾组织病理学观察。对阿霉素肾病大鼠肾脏丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)和总抗氧化能力(Total antioxidant capacity,T-AOC)的表达水平进行检测,检测指标用以评估阿霉素肾病大鼠氧化应激损伤。对大鼠肾脏进行HE染色并观察阿霉素肾病状态下大鼠肾组织病理形态组织学变化。quantitative real-time polymerase chain reaction(qRT-PCR)检测klotho m RNA表达,Western Blot检测klotho蛋白表达。研究结果:(1)同一时间段内,模型组大鼠24小时尿蛋白定量明显高于对照组大鼠,且模型组大鼠尿蛋白定量数值会随时间的推移不断增高。干预组大鼠24小时尿蛋白定量亦高于对照组,但低于模型组,差异具有统计学意义(F=242.285～1412.89,P<0.05)。(2)同一时间段内,模型组大鼠血清白蛋白定量低于对照组大鼠,且随时间延长血清白蛋白数值继续走低。干预组大鼠血清白蛋白数值低于对照组,但略高于模型组。差异具有显著性(F=58.265～240.54,P<0.05)。(3)肉眼观察发现模型组及干预组肾脏轻度肿大,颜色暗淡。HE染色光镜观察发现,肾小管上皮水肿,部分肾脏区域无结构。但干预组肾小管上皮细胞水肿减轻,病变程度小于模型组。(4)在同一时间段内,模型组及干预组大鼠氧化应激指标MDA升高,但干预组MDA低于模型组。相反,氧化应激指标SOD及T-AOC在模型组和干预组中表达下降,且均低于正常对照组。而经过阿托伐他汀处理后,干预组SOD和T-AOC数值略高与模型组,差异具有显著性(MDA:F=20.43～161.64,P<0.05;SOD:F=10.25～98.61,P<0.05;T-AOC:F=4.97～604.10,P<0.05)。(5)同一时间段内,与对照组相比,模型组和干预组大鼠klotho mRNA及klotho蛋白表达降低。而相对于模型组,经过阿托伐他汀干涉的干预组大鼠klotho mRNA及klotho蛋白表达升高。差异具有显著性(qRT-PCR:F=253.21～964.23,P<0.05;Western Blot:F=173.88～821.6,P<0.05)。研究结论:(1)阿霉素肾病大鼠肾脏存在损伤,阿托伐他汀可以改善阿霉素肾病大鼠的肾脏疾病进展;(2)阿霉素肾病大鼠肾脏受损可能与氧化应激有关,氧化应激因子MDA增高,SOD、T-AOC降低,而阿托伐他汀可以改善其异常表达;(3)阿霉素肾病大鼠肾脏受损时klotho mRNA及klotho蛋白表达降低,使用阿托伐他汀干预后,其klotho mRNA及klotho蛋白表达升高,提示阿霉素肾病的机制可能与氧化应激及klotho蛋白表达降低相关。阿托伐他汀可能通过提高klotho蛋白表达来减少阿霉素肾病大鼠肾脏损害。