本论文包括两个部分：第一部分为两种绞股蓝抗肝星状细胞增殖活性成分研究；第二部分为小分子BACE-1抑制剂的发现和构效关系研究。　　 第一部分两种绞殷蓝抗肝星状细胞增殖活性成分研究：　　 虽然人们证实绞股蓝对防治肝纤维化具有显著的效果，但是现有研究都是针对单一产地的绞股蓝的总皂甙进行抗肝纤维化的药理活性研究，其局限性很明显，无法进一步说明绞股蓝总皂甙中发挥抗肝纤维化作用的是何种化合物，也不能从根本上解决产地、种植条件的差异带来的疗效的不确定性的问题，不利于将绞股蓝进一步开发为有较高技术含量和应用价值的抗肝纤维化新药。　　 在对不同产地绞股蓝的提取物抑制肝星状细胞增殖活性评价的过程中，我们发现浙江产的绞股蓝的提取物表现出很好的抑制活性。这引发了我们对其中抗增殖活性成分的浓厚兴趣，于是我们采用活性跟踪分离的方法对该植物进行研究。通过研究，得到两个活性成分393和394。细胞水平上筛选的结果很明显的显示393和394具有抑制肝星状细胞LX-2增殖的抑制活性。我们进一步选择了393作为代表进行了整体动物的药效学实验。化合物393能够降低模型小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量，抑制肝星状细胞增殖，减少胞外基质胶原沉积，对CCl4导致的肝纤维化小鼠模型具有抗纤维化作用。　　 在现有的文献中，也只有关于绞股蓝抗肝纤维化的报道，对其它绞股蓝的种报道很少。为了填补这部分研究的空自，我们对绞股蓝的其它种(如心籽绞股蓝和毛绞股蓝)的提取物进行了评价，其中毛绞股蓝表现出较强的抗增殖活性。于是，我们对毛绞股蓝中的活性成分进行了系统的研究。共从其地上部分的甲醇提取物中分离并鉴定了22个纯化合物，包括19个皂苷和3个黄酮类化合物，其中15个为新化合物。对分得的部分代表化合物进行了生物活性筛选，细胞水平上筛选的结果显示这些达玛烷型三萜类化合物具有不同程度抑制肝星状细胞LX-2增殖的抑制活性，其中，化合物1和14表现出很强的抑制活性。观察393、394和化合物14的结构我们发现它们拥有一个相同的结构特点，即21、23位形成的五元肉酯环，这可能是其表现出好的抑制活性的关键部位。　　 第二部分小分子BACE-1抑制剂的发现和构效关系研究：　　 迄今为止，文献报道的β-分泌酶抑制剂仅仅局限于一些含有7-8个氨基酸的肽类、拟肽化合物以及一些杂环化合物，例如基于β-分泌酶对APP水解的过渡态设计的抑制剂OM99-1和OM99-2。然而，这些化合物不仅结构复杂、分子庞大，而且对其它天冬氨酸蛋白酶的选择性比较差。此外，这些抑制剂通常含有大量的质子供体和受体，很容易成为脑内PGP蛋白作用的底物，这使得这些抑制剂很难越过血脑屏障到达脑内。这些缺点都限制了它们的临床应用。这为我们从中草药中寻找掰的小分子非肽类有机化合物作为β-分泌酶抑制剂提供了机遇。　　 我们利用高通量筛选技术对本课题组的化合物库进行缔选，发现了先导化合物HLH0362。合成一定量的先导化合物，进行了体内的药效学评价。结果显示，HLH0362能够抑制hAPP转基因小鼠老年痴呆疾病的发展。综合体内外的数据表明HLH0362可作为抗AD药物设计的先导化合物。随后，我们以该先导化合物为基础，设计和合成了7个化合物库，共计76个化合物。我们采用荧光共振能量转移(FRET)技术对这些化合物进行BACE-1抑制活性评价，7个化合物在酶水平上表现出优于先导化合物的抑制活性。根据测试结果，我们还总结了这些化含物的构效关系。随后，我们对化合物A-10进行体内药效学评价，结果显示，A-10能够抑制hAPP转基因小鼠老年痴呆疾病的发展。