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第一部分 克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的长期生存预后分析目的:临床试验结果显示,克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者可取得显著的疗效。但国内尚缺乏克唑替尼治疗相关的大规模数据。本研究为ALK阳性晚期NSCLC患者的多中心大样本回顾性研究,旨在探讨克唑替尼治疗该人群的疗效、预后及其影响因素。方法:回顾性收集2013年1月至2017年11月在全国五家肿瘤中心接受克唑替尼治疗的484例ALK阳性NSCLC患者的临床资料。对这些患者的临床病理特征、治疗方案、客观缓解率(objective response rate,ORR)、无进展生存(progression-free survival,PFS)以及总生存期(overall survival,OS)进行分析。结果:本研究共纳入428例ALK阳性NSCLC患者,其中273例(63.8%)患者接受了克唑替尼一线治疗。克唑替尼治疗整体人群的中位PFS和OS分别为14.4个月(95%CI:12.35-16.37)和 53.4 个月(95%CI:33.70-73.06)。亚组分析显示,相比二线及后线接受克唑替尼治疗的患者,一线接受克唑替尼治疗的患者具有更高的疾病控制率(disease control rate,DCR)(94.8%vs 89.0%,P=0.038)和更长的中位OS(中位OS未达到vs 40.5个月,P=0.023)。多因素COX回归分析显示,对于 261 例经实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,RECIST)明确判断为疾病进展的患者,接受克唑替尼一线治疗、进展后继续克唑替尼治疗(continued crizotinib beyond progressive disease,CBPD)以及克唑替尼失败后接受新型ALK抑制剂的患者,具有更好的生存结局。结论:本研究证实了克唑替尼可使ALK 阳性NSCLC患者临床显著获益。CBPD和新型ALK抑制剂治疗可能会改善克唑替尼进展患者的预后。第二部分 ALK阳性晚期非小细胞肺癌对克唑替尼治疗原发耐药患者的临床特征及预后分析目的:部分间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者对克唑替尼治疗反应较差,而此类患者罕见报道。本研究旨在探索克唑替尼原发耐药患者的临床特征及预后,寻求克服克唑替尼原发耐药的有效治疗方法。方法:本研究回顾性收集28例无进展生存时间(progression-free survival,PFS)小于3个月的克唑替尼原发耐药患者,并入组78例经克唑替尼治疗的长生存患者(PFS大于24个月)作为对照组,对比分析两组患者间临床特征和预后的差异。结果:克唑替尼原发性耐药在本人群的发生率为6.5%(28/428)。原发耐药组和长生存组的中位PFS分别为1.2个月(95%CI:0.70-1.73)和47.0个月(95%CI:34.39-59.64),并且良好的体力状况(Eastern cooperative oncology group performance status,ECOG PS)评分与长生存显著相关(OR 0.06,95%CI:0.01-0.33,P=0.001)。原发耐药组的中位总生存期(overall survival,OS)为8.4个月(95%CI:3.47-13.42),并且克唑替尼作为一线治疗方案是影响患者预后的独立因素(P=0.005)。相比克唑替尼进展后只接受最佳支持治疗的患者,进展后接受ALK抑制剂的原发耐药患者可显示出显著的生存获益(P=0.007),但接受ALK抑制剂和只接受化疗的患者之间并无显著生存差异(P=0.094)。两例克唑替尼原发耐药患者的肿瘤组织进行二代测序检测,结果发现存在新的LTBP1-ALK融合形式以及与EML4-ALK融合基因共存的TP53基因突变。结论:克唑替尼原发耐药患者具有不良的生存结局,其耐药机制并不能从临床特征上加以区分。尽管如此,克唑替尼进展后接受新型ALK抑制剂或化疗,可以为这部分患者带来疗效和生存获益。第三部分 克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌ctDNA基因谱分析目的:组织活检是癌症诊断的金标准,但存在操作风险高、获得困难、无法实时检测及肿瘤异质性等问题而应用受限。循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)可以实时动态的反馈肿瘤基因信息,克服肿瘤组织的局限性。而采用二代测序(next-generation sequencing,NGS)方法进行外周血ctDNA基因检测,可以同时对包括基因重排在内的多种基因改变进行深度测序,能够用于间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的基因谱分析和靶向药物耐药机制的探索。本研究采用基于捕获的NGS检测平台,动态检测外周血ctDNA的基因谱改变,用以评估肿瘤组织和外周血ctDNA基因检测的一致性,并探索克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者期间的耐药基因演变。方法:本研究采用63泛癌基因的NGS技术,对69例ALK阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗期间的外周血ctDNA进行ALK及其他相关基因的检测,并分析不同基因改变与克唑替尼治疗ALK阳性患者疗效及预后的相关性。结果:基线组织和血液标本均检测到ALK融合基因的患者占40.6%(28/69),且相比二线及以上克唑替尼治疗患者,一线克唑替尼患者的ALK检出阳性率较高(45.5%vs 32%)。基线血检出的ALK基因以EML4-ALK重排为主,且是否检测到ALK融合对整体人群的PFS并没有显著影响(10.5个月vs 11.3个月,P=0.251)。基线血检出的最常见的突变基因为TP53(13/69,18.8%),且相比存在TP53突变的患者,TP53野生型的患者可以获得2个多月的中位PFS延长,但是二者并无统计学差异(12.9个月vs 10.1个月,P=0.265)。此外,两例患者在克唑替尼进展后的耐药血中检测到了 ALK耐药突变(p.G1202R和p.S1206Y),其基因频率变化趋势与疾病病程发展相关。结论:本研究证实基于捕获的NGS方法可以有效检测和定量外周血ctDNA的ALK基因重排突变及其他体细胞基因变异。共存基因突变TP53和不同的ALK融合亚型可能会影响克唑替尼治疗的疗效。ALK融合基因或耐药突变的基因频率变化趋势是否与疾病病程发展相关,仍有待进一步研究探索。