研究背景:肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种肺部动脉血管稳态失衡引发的严重的心血管疾病,以肺血管重塑而致肺细小动脉狭窄和阻塞为其核心病理特征,细胞外基质的沉积在其中扮演着极其重要的角色。当前治疗药物价格昂贵且不能逆转血管重塑,亟需探索新的机制,寻找新的治疗手段。晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)在肺组织中较高的表达并且在细胞外基质向肺血管的沉积中起着重要作用。据此,我们推断RAGE介导的细胞外基质的沉积在肺动脉高压的发生发展中可能有重要作用。目的:(1)探讨血清s RAGE以及RAGE配基S100B和高迁移率族蛋白(high mobility group box 1,HMGB-1)与肺动脉高压之间的关系;(2)进一步探索RAGE介导的细胞外基质的沉积在肺动脉高压发生发展中的作用及其机制研究。方法与结果:在体外低氧刺激后的人源和小鼠源性的肺动脉平滑肌细胞中,以及在低氧和SU5416诱导的肺动脉高压模型小鼠的肺动脉中,RAGE及其配基,S100B和高迁移率族蛋白(HMGB-1),表达均上调。敲除RAGE或使用受体抑制剂后,抑制肺动脉平滑肌细胞中TGF-β1信号通路的激活从而减轻了低氧诱导的细胞外基质的表达和累积。在敲除RAGE的小鼠肺动脉平滑肌细胞中过表达RAGE可激活ERK1/2和P38通路,增加TGF-β1表达和细胞外基质的沉积。在肺动脉平滑肌细胞中,HMGB1通过结合RAGE而非Toll样受体4(not toll-like receptor 4,TLR4)促进细胞外基质的表达和累积。在特发性肺动脉高压患者和低氧及SU5416诱导的肺动脉高压模型小鼠的血清中,可溶性RAGE(s RAGE)以及RAGE配基S100B和HMGB1水平明显上升,并且和疾病严重性存在一定相关性。结论:RAGE及其配基S100B和HMGB-1可促进肺动脉高压的疾病进展和肺血管重塑。s RAGE有望成为肺动脉高压的分子标志物并可作为评估肺动脉高压严重程度的指标。因此,RAGE有希望成为治疗肺动脉高压的潜在有效靶点。