自修复胆酸聚氨酯及其抗菌阳离子衍生物的性能研究

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胆酸是一种在动物肝脏中由胆固醇衍生而来的有机酸,对于维持哺乳动物体内的脂质吸收运输起到重要作用。由于其优越的生物安全性,因此近些年来胆酸在构建生物材料中展现出了独特的优势。胆酸含有典型的甾族分子骨架,同时呈现出罕见的面两亲分子特征,即众多的亲水羟基和疏水基团分别分布在甾族骨架的两侧。该结构使其在跨膜运输领域表现出众,包括离子转运、小分子药物递送、基因转染等应用领域。胆酸分子骨架上的众多羟基不但有利于形成分子间氢键等相互作用,同时还可以将其简便地转化为其它基团以发挥其功能,例如在胆酸羟基上引入不同的正电荷基团能增强与细菌膜的静电相互作用。然而,目前的研究基本都集中在胆酸小分子或者聚合物上胆酸侧基的官能团化,这些胆酸类材料具有相对高的生物毒性或者具有不可降解的固有缺陷等。因此本文利用胆酸上羟基之间的氢键作用,设计了一种主链型可降解自修复胆酸聚氨酯,同时进一步将胆酸上的羟基衍生化为阳离子型胆酸聚氨酯,以拓展胆酸聚合物在抗菌等生物医用领域的应用。本文主要研究内容分为两部分:(1)可降解胆酸聚氨酯自修复弹性体的设计与制备。以胆酸单元为硬段结合低聚乙二醇链为软段,在无金属催化的条件下制备主链型胆酸聚氨酯。通过调节软段链长筛选出力学性能与软组织相匹配、且具有自修复性能的胆酸聚氨酯CA-EG5-PU,其弹性模量达到7.96 MPa,在50℃下拉伸强度的修复效率达到90%以上。而这种力学性能和自修复性能正来源于胆酸单元的羟基和氨酯键之间形成的协同氢键作用。进一步通过体外细胞毒性实验和大鼠皮下植入实验证明了CA-EG5-PU具有良好的生物相容性。得益于胆酸较高的p Ka值,CA-EG5-PU引起的酸性刺激炎症反应比聚乳酸材料低得多。因此,CA-EG5-PU是一种可自修复的弹性体,不仅在制备过程中避免金属催化剂带来的毒性,而且降低了酸性刺激炎症反应的风险,有望作为可修复组织工程支架使用。(2)季铵阳离子修饰的胆酸聚氨酯抗菌高分子的构建。在上述聚氨酯合成基础上,在聚氨酯中胆酸单元的羟基上进行溴乙酰化后再季铵化,得到季铵阳离子修饰的胆酸聚氨酯。胆酸的疏水面和季铵阳离子形成的亲水面共同构成面两亲结构,并均匀分布在聚氨酯主链上。季铵阳离子有效增强了与细菌膜的静电结合作用,然后在胆酸的疏水作用驱动下整个分子插入细菌膜内,引发膜电位稳态失衡和内容物凝集,进而使细菌死亡。通过调节低聚乙二醇链长筛选出具有最佳抗菌活性的分子CA-EG2-Br+。与常用抗生素青霉素G相比,CA-EG2-Br+具有快速杀菌能力和不易诱导发展耐药菌的优点,同时还克服了抗菌肽热稳定性差、易酶解的缺点。与羧甲基壳聚糖(CMC)的静电复合作用改善了CA-EG2-Br+的体外生物相容性。在小鼠创面感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的实验中,CA-EG2-Br+@CMC表现出最好的体表抗菌活性、较快的伤口愈合速度以及良好的组织相容性。
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