论文部分内容阅读
激动星形胶质细胞上Ⅱ、Ⅲ组mGluRs对中脑神经元的保护作用及其机制研究 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统退行性疾病，其主要病理学特征表现为黑质致密部多巴胺（dopamine，DA）能神经元进行性变性、缺失，导致黑质纹状体DA能神经元投射减少，出现一系列临床症状。目前临床仍以替代治疗为主，左旋多巴和D2受体激动剂能改善PD症状，但不能阻制疾病发展，这使人们对PD治疗的认识由单纯替代疗法逐渐转向保护中脑DA能神经元。尽管PD的确切病因还不清楚，但大量研究表明星形胶质细胞活化和功能异常能促进、加剧DA能神经元的缺失，调节星形胶质细胞的功能被认为是保护DA能神经元的重要策略。 星形胶质细胞是脑内数量最多的细胞类型，不仅为神经元提供营养和结构支持，也和神经元共同调控信号传导，实现与神经元的通讯或对话，促进和引导神经干细胞的发生。更重要的是，星形胶质细胞上的各种转运体参与摄取并维持突触间隙的神经递质水平如谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸。研究表明，由Glu介导的兴奋性毒性作用在PD病变中发挥主要作用。突触间隙Glu清除和失活的主要途径是通过星形胶质细胞上高亲和力谷氨酸转运体（glutamate transporters，GluTs）对Glu的主动重摄取，星形胶质细胞上GluTs对维持突触间隙Glu正常浓度，对PD的治疗具有重要意义。 Glu通过Glu受体而发挥不同的生理作用。Glu受体分为亲离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptor，iGluRs）和亲代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）两大类。其中，mGluRs被认为是研发治疗PD药物的有益靶标，证据如下：1)mGluRs在与PD发病相关的基底神经节（basal ganglia，BG）核团高水平表达；2)mGluRs参与调节与PD发病密切相关的神经递质的信号传递，如Glu和DA的释放等；3)选择性激动mGluRs保护PD病理模型中DA能