一、研究背景原发性肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤,是世界第五大肿瘤,也是中国的高发肿瘤之一,目前全球每年新诊断的原发性肝癌患者约75万人,其中超过半数的患者生活在中国。我国超过90%的原发性肝癌为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌发病初期较为隐匿,临床表现不典型,容易造成患者的忽视,一旦出现肝区疼痛及腹部包块等症状及体征往往已是疾病中晚期,为肝癌的治疗和诊断造成困难,直接造成了肝癌的高死亡率。随着医疗水平的不断提高,手术切除尤其是多次手术切除、肝移植、射频消融、肝动脉栓塞化疗、生物治疗等治疗手段在原发性肝癌中得到了广泛的应用,肝癌的预后有了一定的改善。但是由于原发性肝癌对放化疗治疗不敏感,而肝移植术因为供体的缺乏、受体适应症选择严格及医疗费用高昂而无法普及,因此根治性切除是目前肝癌治疗的首选手段。近20年来随着诊断水平及外科手术水平的继续不断提高,肝癌根治性切除率得到了显著的提高,但是肝癌术后无瘤及总体生存率却未出现明显的提升,总体预后依然不容乐观。相关统计显示肝癌术后五年总体生存率仍仅为15%-40%,两年内有60%-80%的病人复发。术后复发尤其是早期复发(≦2年)仍然是影响肝癌手术预后的最为严重的问题。如何改善肝癌预后是当前肝癌研究面临的一个重要课题。目前影响肝癌预后的因素成为国内外研究的热点。相关研究已发现宿主因素(如性别、年龄、吸烟的年限及数量、肝功能状态、肝炎等)、肿瘤因素(如肿瘤包膜是否完整、有无门静脉癌栓、有无远处转移、肿瘤病理学类型及分化程度、肿瘤大小、肿瘤数目等)及治疗因素(如治疗手段、切除范围等)为影响肝癌术后预后的独立危险因素。但是上述这些研究更多的是关注影响原发性肝癌综合性治疗预后的因素,针对影响原发性肝癌根治性切除术后复发因素的研究较少,而且这些为数不多的研究更多的关注宿主因素、肿瘤因素对预后的影响。对于手术因素及术后因素的影响并未进行深入研究,尤其是术后高血糖对肝癌复发的影响。临床随访发现肝癌术后患者合并高血糖并不少见。已有研究表明NCOA5基因缺陷共同诱发肝癌及血糖调节受损,而高血糖及血糖代谢障碍所导致的高胰岛素又进一步促进肝癌的发生和发展。目前关于肝癌复发与术后高血糖的关系一直没有定论。有研究表明肝癌射频消融术后长期高血糖水平是影响肝癌复发的重要危险因素。为此,我们对南方医科大学南方医院145例行肝细胞癌根治性切除患者的临床资料进行回顾性分析,对影响肝细胞癌切除术后早期复发的可能相关因素进行研究,重点研究肝细胞癌切除术后长期空腹血糖水平升高与肝细胞癌早期复发的关系,探讨影响肝细胞癌根治性切除术后早期复发的影响因素,希望对改善肝癌切除术后早期复发有所启发。二、资料与方法回顾性分析2009年10月至2013年6月南方医院肝胆外科确诊为肝细胞癌且接受根治性切除的病例145例,其中男135例,女10例。纳入标准为：(1)患者术前临床诊断为原发性肝癌,肿瘤数目<3个且无肝外转移；(2)满足肝癌根治性切除条件,术后病理学检测证实为肝细胞癌且切缘未见癌残留；(3)无总肝管及一级分支、门脉主干及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；(4)术前及术中未进行其它抗肿瘤治疗,无其它肿瘤史；(5)患者病历资料完整,术后未出现并发症(如肝脏衰竭、胆漏、上消化道出血、肝肾综合征、腹腔脓肿、肺部感染及其他感染)。排除标准为：(1)患者合并可能影响血糖的内分泌疾病(糖尿病除外)；(2)术中证实肿瘤破裂或肝外侵犯；(3)病理学检测证实为原发性肝癌混合型或不能明确分期的肿瘤；(4)患者围术期死亡、极早期复发及失访(2个月及24个月)；(5)随访资料不全。临床资料收集包括：(1)基本资料：年龄、性别、空腹血糖、HbsAg(乙肝表面抗原)、抗HCV抗体、术前AFP、Alb (albumin,白蛋白)、Tbil(total bitirubin,血清总胆红素)、PT (prothrombin time,凝血酶原时间)、ALT (alanine aminotransferase,丙氨酸转氨酶)、AST(aspertate aminotransferase,谷草氨酸转氨酶)、腹水情况、肝性脑病情况、肝功能Child-Pugh分级(分级标准见表1)、BCLC分期(分期标准见表2)、饮酒史、吸烟史;(2)手术资料：手术日期、手术方式、手术时间、出血量、输血量；(3)病理资料：肿瘤病理类型、组织学分化程度、肿瘤结节数目、最大肿瘤直径、肝硬化情况；(4)随访资料：AFP(术后2个月及复发时)、影像学检查情况(术后2个月及复发时)、复发时间、进行预防性化疗的情况。原发性肝癌的临床诊断标准：同时满足以下条件中的(1)+(2)a两项或者(1)+(2)b+(3)三项时,可以确立原发性肝癌(HCC)的临床诊断：(1)具有肝硬化以及HBV和／或HCV感染(HBV和／或HCV抗原阳性)的证据；(2)典型的HCC影像学特征：a如果肝脏占位直径≧2cm, CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有肝癌的特征,即可诊断HCC; b如果肝脏占位直径为1-2cm,则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有肝癌的特征,方可诊断HCC,以加强诊断的特异性。(3)血清AFP≧400μg/L持续1个月或≧200gg/L持续2个月,并能排除其他原因引起的AFP升高,包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。原发性肝癌复发诊断标准：参考原发性肝癌诊断标准,以动态增强影像学诊断如增强CT、MRI和(或)PET-CT、肝动脉造影等为准。单纯超声检查发现占位或AFP升高不作为复发标准。肝癌根治性切除的适应症及标准参考《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》。随访方法：所有患者康复出院后均门诊随访或电话随访。具体方案为：术后6个月内至少每个月随访一次,行相关检查；半年后至少每3个月1次,以术后首次复发为终点。随访截止日期2015年7月1日。血糖的监测方法和术后高血糖的界定：住院期间术后第1、3、5、7天测空腹血糖,随访期间按随访方法定期测空腹血糖,住院期间的空腹血糖相加取算数平均值作为1次空腹血糖值,将它与随访期间测得空腹血糖值相加取算数平均值,作为该患者平均空腹血糖值。术后高血糖界定为平均空腹血糖值至6.1mmol/L。术中输血量的计算方法：根据患者麻醉记录及手术记录,输注1U悬浮红细胞计为100mL输血量,输注100mL血浆计为1OOmL输血量,将两者输注量相加作为该患者术中输血量。统计学处理：采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。正态分布的计量资料以X±S表示,采用t检验,偏态分布的计量资料以中位数和范围表示,采用秩和检验。计数资料采用x2检验,以术后首次复发为终点事件,采用Kaplan-Meier曲线绘制无瘤生存曲线,无瘤生存率的比较采用log-rank检验。影响复发的因素先采用Kaplan-Meier进行比例风险假定的检验,符合要求者采用log-rank进行单因素分析。对单因素分析显示差异具有统计学意义的项目,纳入COX多因素回归模型进一步分析其对术后早期复发的影响。P<0.05为差异有统计学意义。三、结果共计145例肝细胞癌患者符合研究标准并入组,其中男135例(93.1%),女10例(6.9%),年龄25-74岁,平均年龄51岁。入组患者最短随访时间2个月,最长随访时间67个月,中位随访时间>24个月。患者总体术后1、2年肝细胞癌复发率分别为28.3%(41/145)及45.5%(66/145),其中血糖正常组复发率分别为21.6%(24/111)及36.9%(41/111),血糖升高组复发率分别为50.0%(17/34)及73.5%(25/34),差异有统计学意义(x2=10.335、14.053,P<0.01)。单因素分析示术后平均空腹血糖≧6.1 mmol/L、术后2个月AFP>8.1ng/mL、术中输血量>200mL、 Child-Pugh分级B级是影响肝细胞癌患者肝癌根治性切除术后无瘤生存率的危险因素,其中血糖正常组及血糖升高组中位无瘤生存时间分别为>24个月及10个月,术后AFP>8.1ng/mL组及AFP≦8.1ng/mL组中位无瘤生存时间分别为8个月及>24个月,术中输血≦200mL组及术中输血>200mL中位无瘤生存时间分别为>24个月及10个月,Child-Pugh评分为A级组及B级组中位无瘤生存时间分别为>24个月及16个月,差异有统计学意义(x2=17.591、12.820、10.690、6.492,P<0.05)。多因素分析结果显示术后平均空腹血糖≧6.1mmol/L、术后2个月AFP>8.1ng/mL、术中输血量>200mL为影响肝癌根治性切除术后无瘤生存率的独立危险因素(RR=2.542、2.724、2.028,可信区间为1.529～4.225、1.635～4.538、1.183～3.479,P<0.05)。四、结论术中输血量>200mL、术后平均空腹血糖≧6.1mmol/L、术后2个月AFP> 8.1ng/mL是影响肝细胞癌根治性切除术后预后的独立危险因素。术中进行精细操作,尽可能减少肝癌切除术中出血,避免围手术期输血,术后注意监测和控制血糖可能改善肝癌术后预后。术后监测血清AFP浓度对预测肝癌预后有重要作用。