过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是参与调控糖类和脂质代谢等重要生理功能的一类核受体蛋白。化学品分子异常结合或激活PPARγ则可能扰乱相关生理功能,是引发宏观有害健康效应的“分子起始事件”。发展能预测化学品活性类别或连续值的计算毒理学模型,有助于高效、低成本地填补化学品PPARγ活性数据的空缺,支持化学品的危害性管理。本研究构建了化学品PPARγ活性数据库;采用机器学习算法,建立了定量构效关系（QSAR）模型,分析了数据集化学品的结构-活性地貌（SAL）;创建了模型应用域的表征方法,主要内容和结果如下:（1）构建了化学品PPARγ活性类别数据库,建立了化学品PPARγ活性筛查模型,创建了模型应用域表征方法。基于Ch EMBL数据库及环境、健康和毒理学领域的文献,构建了以PPARγ激动剂活性类别为终点的、有别于美国Tox21/Tox Cast来源的训练集,覆盖1767种化学品（活性:1363种,无活性:404种）,以Tox21数据作为外部验证集。采取Mordred描述符、拓展连接性指纹（ECFP）以及分子存取系统（MACCS）指纹,利用随机森林（RF）算法构建了筛查模型（分类模型）。基于Mordred描述符的RF模型交叉验证正确率达0.91,高于现有基于Tox21/Tox Cast数据的分类模型。发现了以往基于描述符空间的应用域表征方法的无效性,创建了基于分子指纹（FP）相似系数阈值(Scutoff),以及与待预测化学品结构相似的训练集化学品的最低数目(Nmin)的应用域表征方法(记作ADFP{Scutoff,Nmin}),能够有效识别出模型可正确分类的化学品。（2）构建了化学品PPARγ活性连续值的数据集及定量预测模型。通过分析PPARγ活性终点数据的内在关系,整理了以PPARγ结合能力为终点的训练集TS-1[抑制常数/解离常数负对数（p Ki,p Kd）,419种化学品]和TS-2[半数抑制浓度负对数(p IC50),1316种],以及相应的外部验证集。采取Mordred描述符、ECFP和MACCS指纹,利用岭回归、最小绝对收缩和选择算符（LASSO）回归、偏最小二乘回归、RF和支持向量机（SVM）等算法以及基于LASSO或RF模型的描述符筛选策略,构建化学品PPARγ活性数值的定量预测模型（回归模型）。基于LASSO筛选的4096（8192）位ECFP10描述符与SVM组合,在TS-1（TS-2）的交叉验证预测决定系数达到0.80（0.81）,优于多数已有模型,且训练集涵盖化学品数目为已有模型的3～10（6～73）倍。发现相比基于描述符空间的应用域表征方法,ADFP{Scutoff,Nmin}能够有效识别出模型预测误差较低的化学品。（3）定量地解释了模型对化学品活性预测误差,并提升模型应用域识别低预测误差化学品的能力。引入了药物化学领域的“类网络相似性图（NSG）”思路,可视化表征了QSAR训练集化学品的SAL。创建了基于相似权重函数（w）的局域不连续性（LDw）和具有方向性的LDw(LDw（±）)指标,用于定量表征数据集化学品的局域SAL特性。发现LDw（±）与回归模型和分类模型的预测误差之间具有强而显著的线性关系（Pearson相关系数r＞0.8,p＜0.001）,深化了数据集化学品SAL特性与QSAR模型预测准确性内在机理性认识。基于LDw构造了局域SAL相似密度（ρs）和“崎岖性”（V）两项应用域指标,并揭示出应用域ADFP{Scutoff,Nmin}的Nmin是ρs,LB的一种特例。基于ρs的下限(ρs,LB)和V的上限(VUB),发展了新应用域表征方法ADFP{w,ρs,LB,VUB},该应用域相比ADFP{Scutoff,Nmin},进一步提升了识别模型预测误差低的化学品的能力（平均绝对误差从0.46降低至0.27）。综上,本研究构建了化学品PPARγ激动剂活性和结合能力为终点的数据库,为发展化学品PPARγ活性的计算毒理学模型奠定了数据基础;采用机器学习算法,发展了化学品PPARγ活性的筛查和定量预测模型;基于分子结构相似性网络分析和SAL分析,揭示了SAL局域不连续性与QSAR模型预测误差之间的相关关系;创建了面向基于高维分子描述符或分子指纹、采用非线性机器学习算法所建QSAR模型的应用域表征方法。