背景:毒品严重威胁人们健康和社会公共安全,甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)已成为我国滥用人数最多的毒品。其具有强成瘾性,对中枢神经系统造成严重损害,但作用机制尚未完全清楚。八肽胆囊收缩素(octapeptide cholecystokinin,CCK-8)作为神经肽在氧化应激、奖赏效应等方面发挥重要作用。CCK-8可通过胆囊收缩素1受体(cholecystokinin 1 receptor,CCK1R)或胆囊收缩素2受体(cholecystokinin 1 receptor,CCK2R)发挥作用。我室前期研究证实外源性的CCK-8可抑制吗啡诱导的条件位置偏爱(conditioned place preference,CPP)和METH诱导的行为敏化(behavioral sensitization,BS),但其在METH成瘾中的受体和受体后机制尚不清楚。β-arrestin是G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)信号传导的负反馈调控蛋白。近年来发现β-arrestin还可作为支架蛋白,产生多种功能。例如,β-arrestin可形成Akt-β-arrestin/PP2A复合物调控Akt信号通路,影响DA诱导的行为变化。因此,我们考虑CCK-8除通过CCK受体(GPCR的一种)激活Gq、Gs通路外,是否还可激活β-arrestin信号发挥特殊功能。目的:本研究拟通过CCK受体及β-arresstin2敲除鼠,利用METH诱导的CPP和BS模型,探讨中枢CCK系统在METH成瘾中发挥何种作用,并进一步阐释β-arrestin2在METH成瘾中的作用。为METH成瘾防治及相关药物研发提供新思路。方法:首先腹腔注射1 mg/kg METH构建C57BL/6N小鼠CPP和BS模型;后于侧脑室埋管,术后7天进行CPP训练,于每天训练后侧脑室注射CCK-8,观察不同浓度CCK-8对1 mg/kg METH诱导的C57BL/6N小鼠CPP的影响;进一步以CCK1R、CCK2R和β-arrestin2敲除鼠,观察CCK受体及β-arrestin2在METH成瘾中的作用。结果:1.1mg/kg METH使小鼠CPP得分显著高于前测水平,CPP模型建立成功;1 mg/kg METH使小鼠表达期活动总距离显著高于形成期,BS模型建立成功。2.敲除CCK2R抑制METH诱导CPP和BS的形成,但敲除CCK1R对METH诱导CPP和BS的形成无影响。3.0.1和1μg CCK-8可显著降低其CPP得分,而0.01μg CCK-8对小鼠CPP得分无影响;METH训练后1 h注射0.1μg CCK-8显著降低小鼠CPP得分,而6 h后注射CCK-8其CPP得分无明显改变。4.敲除CCK2R阻断了外源性CCK-8对CPP形成的抑制作用,而敲除CCK1R该作用不受影响。敲除β-arrestin2后阻断外源性CCK-8对CPP形成的抑制作用,单独敲除β-arrestin2促进METH诱导的CPP形成。结论:1.内源性CCK-8通过CCK2R可促进METH诱导CPP和BS的形成。2.外源性CCK-8可能通过CCK2R激活β-arrestin2信号抑制METH诱导CPP的形成。3.中枢CCK系统在METH诱导CPP形成过程中发挥双向作用是通过不同信号通路实现的。