胶质瘤患者基因分型与灌注CT相关参数及预后的相关性研究

来源 :西南医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:Liudeyuan123
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目的:胶质瘤是一种系统性的脑疾病,恶性程度高,生存期短,肿瘤细胞的扩散远远超出宏观可见的病灶范围,并在全脑形成网络连接。WHO分级系统将胶质瘤分为I-IV级,IV级胶质瘤预后最差。大量研究表明脑胶质瘤局部血流改变与肿瘤的WHO分级之间存在着密切联系。然而,随着近年来胶质瘤基因靶点的发现和研究,胶质瘤的亚型被重新分层。根据胶质瘤分子病理学诊断结果,先前已有的研究结果表明,肿瘤基因标记物如IDH基因突变状态、MGMT基因启动子甲基化状态以及TERT基因突变状态等独立或交互作用下影响的脑胶质瘤恶性程度,但目前尚无关于脑胶质瘤局部血流改变与肿瘤基因分型的相关性研究。本研究旨在探讨胶质瘤患者脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)、平均传输时间(MTT)、到达峰值时间(TTP)、肿瘤通透性表面(PS)值与肿瘤生物学特性的关系,为进一步搜寻更加精确的脑胶质瘤临床生物学标记物,并尝试了解不同恶性程度胶质瘤血流灌注改变的机制,为胶质瘤患者的临床诊断及治疗方案提供依据。方法:回顾性分析2018年1月至2018年11月西南医科大学附属医院神经外科收治的46例首发并诊断为胶质瘤患者的术前灌注CT,所有纳入患者均接受手术治疗且明确病理诊断为胶质瘤。使用感兴趣区域(Regions of interest,ROI)法对样本进行局部血流参数测定,将样本按照最新WHO分类标准进行分类,最后通过相关性及差异性分析对各组之间进行比较。结果:在46名脑胶质瘤患者中,IDH基因突变型患者21例(45.7%),IDH基因野生型患者25例(63%),TERT基因突变型患者29例(63%),TERT基因野生型患者17例(37%),MGMT启动子甲基化33例(71.7%),MGMT非甲基化13例(28.3%)。将44例WHO分级II-IV级的弥漫性胶质瘤患者根据IDH基因和TERT基因的突变状态分为4个亚组,其中A组为IDH基因野生型且TERT基因突变型,B组为IDH基因野生型且TERT基因野生型,A、B两组中胶质母细胞瘤(GBM)患者所占比例最高,分别占66.7%和62.5%,C组为IDH基因突变型且TERT基因突变型,主要为少突胶质细胞瘤(OL)及间变型少突胶质细胞瘤(AO),占85.8%,D组为IDH基因突变型且TERT基因野生型,以弥漫星形胶质细胞瘤(DA)为主,占71.4%。在相关性分析中,根据WHO病理分级,随着肿瘤级别的增加,患者局部血流灌注参数相对脑血容量(r CBV)、相对血流平均通过实践(r MTT)、相对表面通透性(r PS)均呈现增长趋势。针对不同肿瘤生物学标记物灌注参数的比较,各基因不同亚型之间血流灌注参数有显著差异,IDH基因突变型组和IDH基因野生型组在灌注CT上相对脑血容量(r CBV)和相对表面通透性(r PS)有差异,r CBV:IDH基因突变型组vs IDH基因野生型组:t/Z=-3.38,P=0.002;r PS:IDH基因突变型组vs IDH基因野生型组:t/Z=3.25,P=0.001;MGMT基因甲基化组vs MGMT基因未甲基化组:r CBF:t/Z=1.99,P=?0.047;TERT基因突变型组vs TERT基因野生型组:MVD:t/Z=2.209,P=?0.033;BRAF基因突变型组vs基因野生型组:各灌注CT参数及MVD值无统计学差异;此外,Ki-67基因与相对脑血容量(r CBV)之间存在相关性;根据WHO病理分级及基因分型,将WHOII-IV级胶质瘤IDH/TERT基因联合分类分为四组,在各组中r CBV均值存在差异(P<0.05),而r PS值接近统计学意义(P=0.057);针对各组肿瘤患者无进展生存期(FPS)及总生存期(OS)的差异性比较中,四个组别之间FPS及OS存在差异(P<0.05),其中IDH野生型/TERT突变型的相对脑血容量(r CBV)最高且无进展生存期(FPS)和总生存期(OS)最短,IDH突变型/TERT突变型组患者无进展生存期(FPS)和总生存期(OS)最长,然而,IDH突变型/TERT野生型相较IDH突变型/TERT突变型有着更低的相对脑血容量(r CBV)和更高的相对表面通透性(r PS);在所有病理级别为四级的胶质母细胞瘤中,将MGMT/TERT基因联合分类为四个组别,将其灌注参数及无进展生存期、总生存期进行差异性比较,各组间灌注参数差异无统计学意义,但各组间无进展生存期(FPS)及总生存期(OS)有差异(P<0.05),其中MGMT未甲基化/TERT突变型无进展生存期(FPS)及总生存期(OS)最短。多因素Cox回归分析结果显示,进行过放化疗是II-IV级胶质瘤患者术后复发的保护因素(HR=0.240,95%CI:0.081-0.717);WHO分级为IV级相对于II级是术后复发的危险因素(HR=6.658,95%CI:1.179-37.590);基因分型为IDH野生型/TERT野生型(HR=0.180,95%CI:0.050-0.652)和IDH突变型/TERT突变型(HR=0.108,95%CI:0.027-0.426)相对于分型为IDH野生型/TERT突变型是术后复发的保护因素。进行过放化疗是II-IV级胶质瘤患者生存的保护因素(HR=0.233,95%CI:0.059-0.851);WHO分级为IV级相对于II级是患者生存的危险因素(HR=17.061,95%CI:2.260-128.817);基因分型为IDH野生型/TERT野生型(HR=0.109,95%CI:0.023-0.516)和IDH突变型/TERT突变型(HR=0.106,95%CI:0.021-0.531)相对于分型为IDH野生型/TERT突变型是患者生存的保护因素。基因分型为MGMT甲基化/TERT野生型(HR=0.011,95%CI:0.000-0.378)、MGMT甲基化/TERT突变型(HR=0.016,95%CI:0.001-0.209)和MGMT未甲基化/TERT野生型(HR=0.015,95%CI:0.001-0.223)相对于分型为MGMT未甲基化/TERT突变型是胶质母细胞瘤患者术后复发的保护因素。基因分型为MGMT甲基化/TERT野生型(HR=0.042,95%CI:0.003-0.673)、MGMT甲基化/TERT突变型(HR=0.033,95%CI:0.004-0.297)和MGMT未甲基化/TERT野生型(HR=0.045,95%CI:0.005-0.395)相对于分型为MGMT未甲基化/TERT野生型是胶质母细胞瘤患者术后复发的保护因素。结论:不同基因分型的胶质瘤患者灌注CT相关参数及预后存在显著差异。
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