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研究背景:原发性家族性脑钙化(primary familial brain calcification,PFBC)又被称为Fahr病或特发性基底节钙化,是一种以双侧对称性基底节区及其他脑区钙化为影像学特点的神经退行性疾病。PFBC具有广泛的临床异质性,主要表现为精神症状、运动障碍和认知功能下降,其中36%-42%的患者无临床症状。目前共发现四个常染色体显性遗传模式的致病基因,分别为SLC20A2、PDGFRB、PDGFB和XPR1。近年来,Nicolas等人结合gnom AD数据库发现PFBC的最小患病率可达2.1‰,证明该疾病不是一个罕见病。但是由于临床选择偏倚(与有症状的PFBC患者相比,无症状的PFBC患者接受基因检测的可能性较小),其最小患病率可能被低估。目的:探究中国PFBC患者临床表型和基因型的关系;评估PFBC在中国人群中的最小患病率。方法:本项目通过多中心回顾性研究共纳入273名PFBC先证者,根据收集方法不同将其分成两组:第一组(非系统性搜索收集),在本研究医院诊断的37名PFBC先证者;第二组(系统性搜索收集),用特定关键词搜索其他50家医院医学影像数据库被重新诊断为PFBC的236名先证者。收集患者的外周血提取基因组DNA和RNA,通过逆转录在c DNA水平应用聚合酶链反应(PCR)及Sanger测序技术对所有PFBC先证者筛查四个已知的PFBC常染色体显性遗传基因。检测到的所有突变通过ACMG-AMP等级进行分类并在g DNA水平验证该突变位点。参考Nicolas等人设定的PFBC最小患病率计算方法,结合本研究团队的突变检测率评估中国PFBC患者的最小患病率。结果:37名先证者在SLC20A2、PDGFRB、PDGFB和XPR1已知致病基因中检测到32个突变,包括22个新突变和10个已知突变。根据ACMG指南,其中16个突变类型可评级为致病突变(Pathogenic,5级);8个突变类型可评级为疑似致病突变(likely pathogenic,4级)。通过以c DNA为模板扩增测序,意外发现2个SLC20A2基因外显子杂合缺失(c.(289+1＿290-1)＿(429+1＿430-1)del(p.G97＿I143del)和c.(430+1＿431-1)＿(613+1＿614-1)del(p.V144＿P204del)),以及两个剪切位点突变(c.290-8A>G(p.G97Vfs*163)和c.289+937G>A(p.S98Rfs*9))。此外,我们还发现两名携带SLC20A2基因纯合突变的患者(c.1168A>G(p.T390A)和c.1765G>A(p.G589R)),两名先证者具有严重的临床表型和颅内钙化影像学表现。在这些先证者中,无症状者比例高达83.8%(31/37)。基于第二组先证者的突变检出率,我们得出PFBC的最小患病率为6.6‰,远高于欧洲团队报道的最小患病率2.1‰。结论:我们检测出高比例的无症状患者携带PFBC的致病基因突变,这些无症状的患者因为临床选择偏倚常被忽视,从而使得PFBC的最小患病率被低估。