越来越多的研究结果表明,神经元的发育和表观遗传学的修饰息息相关。表观遗传调控小脑发育的报道很少,它们之间的作用机理还不清楚。组蛋白H3K9水平被报道与小鼠抗抑郁能力相关,催化H3K9me3的组蛋白甲基化转移酶Setdb1在自闭症患者中存在突变。我们发现Setdb1,组蛋白H3Lsy9(H3K9)甲基转移酶,在小鼠的小脑的神经元中高度表达。我们的实验结果表明Setdb1在小脑的神经元中的表达量很高,这也暗示了Setdb1可能在小脑的神经元的发育过程中有很大的作用。由于全身性敲除Setdb1导致小鼠胚胎致死,我们构建了 Math1启动子驱动的Cre敲除小鼠,可以特异性的在小鼠小脑颗粒前体细胞(GNP)中敲除Setdb1;我们还构建了 PCP2启动子驱动的Cre敲除小鼠,可以特异性的在小鼠小脑浦肯野细胞中敲除Setdb1,从而研究Setdb1在小鼠小脑神经系统发育过程中的影响。Math1-Cre的实验组小鼠可以正常的存活,生育等,但是实验组小鼠在平衡轮(Rotarod)的行为学测试中表现出了较弱的平衡和学习能力。所以我们探究了其中的分子机制。免疫组化H&E染色结果显示小鼠的颗粒细胞层明显的变薄,我们做了颗粒前体细胞(GNP)的增殖和凋亡实验,发现颗粒前体细胞的增殖受到了严重的影响,猜想颗粒前体细胞的分化和成熟也可能异常,对其进行验证,发现实验组小鼠的颗粒前体细胞出现了分化提前,成熟和迁移滞后的现象。在这个过程中,贝格曼胶质细胞,浦肯野细胞和少突胶质细胞系并没有受到影响。我们需要做自闭症相关的行为学测试,观察小鼠的自闭情况,并探索相关的分子机制,为自闭症的治疗提供理论依据。PCP2-Cre的实验组小鼠的平衡能力和小脑的结构都没有异常。颗粒细胞和少突胶质细胞系都没有受到影响。接下来进行分子机制的初步探索。缺失Setdb1的浦肯野细胞的小鼠没有异常可能是因为PCP2-Cre的表达是在出生之后,出生后浦肯野细胞已经发育成熟,在成熟的浦肯野细胞中敲除Setdb1不会影响它的发育。