佐剂作为疫苗的一部分,能够帮助机体针对疫苗抗原产生更有效、快速及持久的免疫应答。在现代疫苗特别是肿瘤疫苗的研发中,佐剂有着不可或缺的作用。但是到目前为止,FDA批准上市的佐剂只有Alum、MF-59、AS03、AS04以及Cp G这五款,新型安全有效佐剂的严重匮乏,一直是制约现代疫苗发展的一个重要因素。而新型佐剂研发的窘境主要归咎于我们对佐剂的作用机理缺乏了解,同时针对于佐剂开发的新靶点也严重缺乏。甲羟戊酸通路是细胞代谢的重要途径之一,它影响胆固醇的合成以及小G蛋白的翻译后异戊烯化修饰。甲羟戊酸激酶是该通道中第二个酶,甲羟戊酸激酶的突变会导致一种自身免疫疾病叫做甲羟戊酸激酶缺乏症。患者在缺失甲羟戊酸激酶的功能后,会导致周期性的发烧,在接种疫苗以及接触病原微生物后,患者较常人体内会有更多的炎性细胞因子和抗体产生。甲羟戊酸激酶缺乏症的炎症反应提示我们甲羟戊酸通路调节免疫应答,有可能作为佐剂的候选靶点。在研究中我们发现,用来抑制甲羟戊酸通路中三个关键酶的亲脂性他汀类和双膦酸药物具有非常强的佐剂作用。这类佐剂能够引起小鼠的多种免疫反应,包括能够诱导细胞毒性T细胞的和Th1 T细胞反应,因此能够被用作于病毒的预防性以及癌症的预防性和治疗性疫苗当中。在多个小鼠模型中,甲羟戊酸途径抑制剂佐剂制成的流感疫苗能够有效地预防H1N1病毒的感染,并且在B16-OVA以及TC-1两种肿瘤模型中制作的肿瘤治疗性疫苗,也显示出对这两种肿瘤有着非常好的治疗作用。在研究中也发现,免疫检查点抗体能够增强甲羟戊酸通路抑制剂佐剂的抗肿瘤效应。在机理研究中我们发现,不同于作为危险信号激活免疫细胞的传统佐剂,这类新佐剂影响了抗原递呈细胞中小G蛋白的翻译后异戊烯化修饰,提高了抗原在抗原递细胞中的停留时间,从而增强了抗原递呈细胞的抗原递呈能力,并产生了佐剂效应。这项工作使人们对于甲羟戊酸通路有了新的认识,揭示了适应性免疫活化的新机制,同时对于疫苗佐剂的研发以及癌症免疫疗法也具有一定的借鉴意义。