【摘 要】
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猪去氧胆酸不仅是一种价廉易得的天然甾体化合物,而且其本身具有广泛的药理活性.本论文主要以猪去氧胆酸为原料,合成了一系列含亚砜、砜或砜亚胺等基团的新的猪去氧胆酸衍生物,并对这些衍生物的抗神经炎活性进行了初步研究,全文共分四章:第一章综述了以猪去氧胆酸为原料合成其它甾体药物或甾体衍生物,以及具有亚砜、砜和砜亚胺基的主要化合物的生物活性研究进展.第二章以猪去氧胆酸为起始原料,通过引入硫醚、亚砜、砜或砜亚
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猪去氧胆酸不仅是一种价廉易得的天然甾体化合物,而且其本身具有广泛的药理活性.本论文主要以猪去氧胆酸为原料,合成了一系列含亚砜、砜或砜亚胺等基团的新的猪去氧胆酸衍生物,并对这些衍生物的抗神经炎活性进行了初步研究,全文共分四章:第一章综述了以猪去氧胆酸为原料合成其它甾体药物或甾体衍生物,以及具有亚砜、砜和砜亚胺基的主要化合物的生物活性研究进展.第二章以猪去氧胆酸为起始原料,通过引入硫醚、亚砜、砜或砜亚胺等基团,对其A环、B环及侧链进行结构修饰,合成得到了61个新的甾体衍生物,其中包括22个目标猪去氧胆酸衍生物,并用NMR、HRMS、X-ray对其结构进行了表征.第三章以LPS诱导的小胶质细胞（BV-2）为炎症细胞模型,初步研究了所合成得到的22个猪去氧胆酸衍生物的抗神经炎活性.先用MTT法筛选出低细胞毒性的化合物,接着用Griess法检测具有低细胞毒性的化合物对LPS诱导的小胶质细胞释放炎症因子NO的抑制能力.结果表明大部分化合物均表现出良好的抑制LPS诱导的小神经胶质细胞释放NO的能力.我们选出活性最好的两个化合物10b和20a,进一步通过细胞形态学分析、蛋白免疫印迹实验、蛋白免疫荧光定位实验等研究了它们的抗神经炎活性及可能的作用机制.结果表明化合物10b和20a可显著抑制LPS刺激后的BV-2细胞形成促炎型的M1细胞形态,并促使细胞向抗炎修复型的M2型转化.化合物10b和20a还可以剂量依赖性的方式抑制BV-2细胞中TLR-4受体的表达,并通过抑制NF-κB信号通路中IκB激酶的磷酸化来抑制NF-κB信号通路的活化从而发挥抗炎作用.第四章对本论文的主要研究内容进行总结.
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