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目的建立国人静脉注射白消安群体药动学模型,为个体化用药提供参考。方法1.多重PCR法测定GSTM1以及GSTT1基因型;2.时间飞行质谱技术检测白消安转运体、代谢酶SNP位点序列;3.高效液相色谱串联质谱法测定白消安血药浓度;4.应用Pheonix NLME模块及非线性混合效应法考察造血干细胞移植患者人口学、病理生理检查指标、有关药物转运体和药物代谢酶基因多态性及合并用药对白消安药动学参数的影响,并建立群体药动学模型;5.采用图形法评价模型拟合优度,非参数自举法考察模型内部有效性和稳定性,可视化预测检查法评估模型预测性能。结果1.93例患者GSTT1基因功能型和缺失型的分布频率为58.1%和41.9%。2.GSTM1基因功能型和缺失型的分布频率为58.1%和41.9%。3.有关药物转运体和代谢酶基因型(纯合野生/杂合/纯合突变)分布频率分别为:ABCB1 rsl045642(39.8%/46.2%/14.0%);CTH rs482843(61.3%/34.4%/4.3%);CTH rsl021737(60.2%/30.1%/9.7%);CYP3A4 rs2242480(58.1%/34.4%/7.5%);CYP3A5 rs776746(43.0%/44.1%/12.9%);DP EP1 rsl 126464(54.8%/35.5%/9.7%);FMO3 rs2266782(61.3%/32.3%/6.5%);GSTA1 rsll964968(1.1%/76.3%/22.6%);GSTA1 rs3957357(81.7%/18.3%/0.0%);GSTA1 rs4715333(66.7%/33.3%/0.0%);GSTA1 rs58912740(75.3%/24.7%/0.0%);GSTA2 rs2180314(47.3%/48.4%/4.3%);GSTA2 rs6577(61.3%/30.1%/8.6%):GSTA3 rsl5032(95.7%/4.3%/0.0%):GS TA4 rs7496(64.5%/30.1%/5.4%);GSTA5 rs4715354(58.1%/38.7%/3.2%);GSTK1 rsl917760(65.6%/32.3%/2.2%)。除了 rsll964968 以外,各 SNP 位点的基因分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。4.基于93例HSCT患者的381份血药浓度数据及相关信息,建立白消安PPK最终回归模型:CL=10.280×(BSA/1.548)0.951×e0.0471 rs58912740(GSTA1)为纯合野生型时:V=38.097×(BSA/1.548)1.332×e.0474 rs58912740(GSTA1)为杂合型时:V=38.097×(BSA/1.548)1.332×e00.04745.图形法比较显示最终模型优于最简模型,且变异值更小;Bootstrap验证得到的稳健率为100%,相关偏差<4.5%,最终模型估算值均落在Bootstrap估算的参数值的95%置信区间范围内;VPC验证表明模型预测性能良好。结论1.本研究采用改良的多重PCR法测定GSTT1、GSTM1基因型,技术简便,结果可靠,适用于DNA浓度较低的样本检定。2.时间飞行质谱阵列技术(MALDI-TOF-MS)高效、灵敏、准确,适用于相关转运体和代谢酶基因的SNP分型。3.本研究建立的静脉滴注白消安PPK模型稳定可靠,有较好预测能力,可为临床个体化用药提供参考。