研究背景乙型病毒性肝炎(简称乙肝)是目前全球公认的重大公共卫生问题。世界范围内,76%的乙肝病毒感染者集中在亚洲：在中国,乙肝是最严重的公共卫生问题之一,据2006年全国血清流行病学调查结果估算,全国大约有9300万慢性乙肝感染者,其中慢性乙肝患者约为2000万例。乙肝具有感染率与发病率高、慢性迁延和不良转归比例高等特点,乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染及其不良转归包括急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、肝癌等,可统称为乙肝相关疾病,给病人、家庭造成沉重的经济负担(感染成本),给社会经济发展带来巨大影响。目前世界上仍无完全治愈乙肝的特效药物,接种乙肝疫苗则成为预防和控制乙肝、降低该类疾病经济负担的最有效手段。国内外研究表明：决策树模型用于乙肝疫苗策略优化,具有简捷、直观、多元和量化等特点,辅以卫生经济学相关指标易被理解和接受。马尔可夫(Markov)模型则是模拟疾病慢性演进的复杂过程,我们可通过建立不同干预措施的Markov模型,进而估计不同干预措施下研究对象的质量调整生命年(Quality-adjusted Life Year,QALY)或费用,对所研究问题进行经济学评价研究。建立乙肝疫苗接种决策树-马尔可夫模型进行经济学评价在国外已有文献报道,但在国内,此类研究刚刚起步。中国自1992年制定新生儿乙肝疫苗预防接种规范,2002年起,乙肝疫苗正式纳入国家免疫规划,2005年6月1日起,实现了新生儿乙肝疫苗接种免费。经过多年来的推广和实施,中国人群HBsAg携带率从1992年的9.75%下降至2006年的7.2%,乙肝疫苗接种成效显著。新近获批的新生儿用10μg重组(酿酒酵母)乙肝疫苗(简称重组乙肝疫苗)开始大批量生产,且价格略高于5μg重组乙肝疫苗,其乙肝病毒表面抗体(Antibody to HBsAg, Anti-HBs)低无应答率远远小于5μg重组乙肝疫苗,在策略政策调整前,如何合理、定量的评价新生儿乙肝疫苗接种策略的经济学效益成为决策者关注的一大问题。国内研究大多粗略而简单,笔者曾全文浏览1991年至2011年国内发表的50多篇中文文献后发现,所用模型全部为决策树模型,而此种模型无法处理乙肝及其相关疾病进展的复杂状态,方法简单,参数设置粗略,也不是世界各国乙肝疫苗免疫接种策略经济学评价研究的通用方法。本研究从山东省乙肝相关疾病的经济负担调查入手,利用其提供的感染成本参数构建适用于山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略的决策树-马尔可夫模型,对现有及可能的优选接种方案进行评价,进而优选、评价重要的接种方案,为卫生行政部门决策者提供政策建议,具有重要的现实意义。研究目的总的目的：通过较合理测算山东省HBV所有感染状态经济负担,利用其提供的感染成本参数,构建新生儿乙肝疫苗免疫策略的决策树-马尔可夫模型,定量评价不同免疫策略的成本效益,为相关政策的制定提供理论基础和数据依据。具体研究目的为：对山东省乙肝相关疾病住院病人及社区人群乙肝病毒表面抗原(Hepatitis B surface antigen, HBsAg)携带者两个角度进行调查,从直接、间接、无形经济负担三方面测算其经济负担,为山东省新生儿乙肝疫苗免疫策略经济学评价提供有效的感染成本参数；依据决策学分析基本原理和乙肝感染的慢性转归特征,结合现行乙肝疫苗预防接种的实际情况,构建山东省新生儿队列乙肝疫苗接种决策树-马尔可夫模型：定量评价山东省新生儿乙肝疫苗不同免疫策略的成本效益,对参数变化的影响进行灵敏度分析和阈值分析,从成本效益角度,回答山东省新生儿目前实施的5μg重组乙肝疫苗是否需要调整,如果是,调整至哪种策略较合理。研究对象研究对象为山东省2010年的新生儿出生队列。研究方法1.经济学评价模型及方法将新生儿队列在母亲筛检后接种、不筛检直接接种和不接种策略下,直到死亡所经历的过程(或是乙肝病毒感染,或是乙肝疫苗保护,或是自然死亡)所产生的成本和效益进行测算,建立不同免疫策略的决策树-马尔可夫模型,进行成本-效益分析。成本效益分析是计算不同免疫策略的人均全部预期成本(包括感染成本、接种成本、筛检成本等)和人均全部预期效益,根据以上两个指标计算出不同接种方案的净效益(Net Benefit, NB)和效益成本比(Benefit-Cost Ratio, BCR)两指标。为评价各参数对乙肝疫苗接种策略影响程度的大小,运用单项替代法对研究中主要参数加以变动进行灵敏度分析。通过阈值分析,找出优选策略从一种转化为另一种时某一影响较大因素的阈值。2.资料来源及方法模型中的乙肝感染成本参数采用多阶段随机抽样方法获得慢性HBV携带者感染成本,采用和时间阶段连续病例整群抽样方法,获得急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、原发性肝癌等乙肝相关疾病的感染成本,其他参数为山东省数据或文献分析数据。乙肝相关疾病感染成本为病人的年例均直接、间接和无形费用。直接费用包括直接医疗和直接非医疗费用,直接医疗费用包括门诊费、住院费、治疗费、自购药费等；直接非医疗费用包括交通费、食宿费和增加的营养费等：间接费用采用人力资本法测算；无形费用测量采用表达偏好-条件估价法中支付意愿法和竞价法,对乙型肝炎病毒感染者为避免感染带来的身体上的痛苦和精神上的压力而可能愿意支付金钱的数量。其他成本参数、疫苗相关参数、乙肝感染相关参数等主要取自山东省近期数据,个别参数为国家层面数据,或为文献分析数据。研究结果新生儿乙肝疫苗免疫策略成本效益分析结果显示,策略2,即母亲筛检HBsAg和HBeAg (Hepatitis B e antigen), HBsAg和HBeAg阳性者所生新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗合用高价免疫球蛋白(Hepatitis B immune globulin, HBIG),阴性者新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗,BCR为41.62,是3种策略中最高的；仅次于策略2,策略1,即直接接种3针10μg重组乙肝疫苗的BCR为2150；而策略3,即直接接种5μg重组乙肝疫苗的BCR最低,为15.06,表明接种3针5μg疫苗经济学上较10μg疫苗更不划算。若按山东省一年出生100万新生儿计算,使用3种策略均较不接种方案均可获得80亿元以上的净效益。若将现行的直接接种5μg重组乙肝疫苗调整为接种10μg重组乙肝疫苗,从社会角度讲,该出生队列将节约348亿元的资源消耗,从卫生保健支付者角度,可节约2.44亿元；若调整为母亲筛检后接种,从社会角度讲,该出生队列将节约759亿元的资源消耗,从卫生保健支付者角度,可节约530亿元。灵敏度分析表明,乙肝病毒感染成本取直接费用和间接费用之和时,影响策略2BCR和NB的最大因素分别是乙肝疫苗接种率和贴现率,其次为HBV感染率、疫苗接种率等；影响策略1BCR和NB的最大因素分别是乙肝疫苗直接接种保护率(Vaccine Efficacy, VE,又称疫苗效力)和贴现率,其次为疫苗接种率、HBV感染率等。接种率小于50%时,策略1和策略2,其BCR和NB分别小于1和0。阈值分析结果,当10μg重组乙肝疫苗保护率降至9590%以下时,直接接种5μg重组乙肝疫苗的效益成本比要略高直接接种10μg重组乙肝疫苗：当直接接种10μg重组乙肝疫苗保护率达到99.15%时,效益成本比高于母亲筛检后接种策略：母亲未感染10μg重组乙肝疫苗保护率降至97.70%时,母亲筛检后接种策略BCR低于直接接种10μg重组乙肝疫苗策略。结论及政策建议结论：1)基于经济负担测算结果,山东省乙肝相关疾病病人经济支出占据当年家庭收入与人均GDP的比例较大,经济负担颇为沉重。2)为切实降低乙肝病毒感染所致经济负担,山东省新生儿乙肝疫苗接种目前宜采用“母亲筛检HBsAg和HBeAg, HBsAg和HBeAg阳性者所生新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗+HBIG,单阳和阴性者新生儿接种3针10μg重组乙肝疫苗”,适时采用“直接接种3针10μg重组乙肝疫苗”策略。3)灵敏度分析显示,疫苗接种率是影响策略BCR和NB的最大因素,疫苗保护率是影响BCR的较大因素。4)根据现阶段山东省新生儿乙肝疫苗接种情况,直接接种10μg重组乙肝疫苗保护率的阈值分别为95.90%和99.15%,低于95.90%时,“直接接种10μg重组乙肝疫苗”策略的效益成本比略低于“直接接种5μg重组乙肝疫苗”策略,高于9915%时,“直接接种10μg重组乙肝疫苗”策略效益成本比高于母亲筛检后接种策略；母亲未感染儿童疫苗保护率阂值为97.70%,低于此值“直接接种3针10μg重组乙肝疫苗”策略效益成本比高于母亲筛检后接种策略。5)本研究注重了模型参数的权威性,尝试将上限值和下限值引入模型进行灵敏度分析,将Meta分析结果用于模型,均提高了决策分析的可靠性和证据性。政策建议：1)针对乙肝相关疾病感染成本较高,从二级预防的角度,对携带者进行社区随访管理,防止其慢性进展和疾病转归；对慢性、重型病例及时、规范诊治,可延缓其恶性进展,进而降低经济负担。2)为根本降低乙肝相关疾病经济负担,从一级预防的角度,可优先采用母亲筛检HBeAg和HBsAg后接种策略,适时采用直接接种高剂量重组乙肝疫苗策略；灵敏度分析提示我们,执行国家扩大免疫规划的过程中,需加大监督检查力度,确保以乡镇为单位乙肝疫苗接种率达到90%以上,保持并尽力提高接种率。创新与不足本研究的创新之处：1)本研究设计较新颖,与成本参数取自文献的经济学评价研究相比,本研究成本参数及主要参数取自本省。从本省乙肝病毒感染所致经济负担调查入手,测算该类疾病经济负担,基于所测算的经济负担数据确定山东省乙肝病毒相关感染成本参数,对山东省现行的新生儿5μg重组乙肝疫苗接种策略、即将实施的新生儿10gg重组乙肝疫苗策略及其他可能优选策略进行成本-效益分析。2)本研究尝试从直接、间接和无形费用三方面测算该类疾病的感染成本,不同于以往大部分基于直接费用的经济学研究,以山东省乙肝相关疾病病人和社区HBsAg阳性者为调查对象,合理测算了乙肝病毒感染所有状态的感染成本。3)本研究联合运用决策树和马尔可夫模型,借助计算机模拟技术为决策者提供调整现有策略的循证政策依据。本研究的不足与展望：1)现场调查方面：本研究在无形经济负担的调查中虽采用标准化的询问技巧,也遇到无法量化的调查对象,在计算时以量化结果的均数替代；因青岛市市北区和德州市乐陵市随访时拆迁、外出打工和拒绝调查者太多,造成社区HBsAg阳性者失访率太高,可能会影响其感染成本的测算结果；可能由于调查时间阶段较短造成个别感染成本均数不可靠,对结果会有一定程度的影响。2)本研究建立的决策树-Markov模型是一个静态、确定、整体、封闭的模型。与动态模型相比,未考虑免疫屏障的作用,低估了免疫效益；灵敏性分析方面,参数取值未采用概率分布,与基于参数概率分布的分析相比,存在欠缺；与基于个体建立的模型相比,整体模型不能追踪个体的转归,仅采用年转归概率,因而无法反映个体转归的差异；与开放性模型相比,封闭模型忽略所模拟出生队列人群的进入和迁出,与实际情况稍有偏差。考虑免疫屏障作用并符合实际情况的动态模型的建立和评价可能是未来研究的重点。