基于高通量测序的抗癌药物反应预测计算模型

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抗癌药物敏感性数据的缺失会对后续癌症数据分析产生重要影响。高通量测序技术为构建计算模型,有效预测抗癌药物反应提供了可能。本文基于两个经典数据集,癌症细胞系百科全书(CCLE)和癌症药物敏感性基因组学数据库(GDSC),构建了两类计算模型预测抗癌药物反应,包括抗癌药物敏感性预测和抗癌药物敏感-耐药二分类预测,力争为抗癌药物反应预测提供新的研究视角!依据已有的合理性假设:相似的细胞系对于目标药物具有相似的敏感性,相似的药物对于目标细胞系具有相似的敏感性,本文综合考虑了细胞系的基因表达和基因突变特征,给出细胞系相似性新的定义形式;利用药物的化学结构,结合药物相似性度量方法,提出了基于细胞系-药物KNN的抗癌药物敏感性预测模型(C-D KNN),得到的预测结果明显优于部分已有的经典模型。为进一步提升计算模型的预测效果,本文将“预测抗癌药物敏感性缺失值”问题等价于“矩阵完备”问题,提出了基于核范数正则化的抗癌药物敏感性预测模型(NNRM)。利用增广拉格朗日函数将约束优化问题转化为无约束问题,借助奇异值分解软阈值估计(Soft-impute)和交替方向乘子法(ADMM)求解,不仅降低了优化问题的维度,而且加快了优化速度。NNRM的敏感性预测结果明显优于已有模型。为了进一步验证NNRM的预测性能,将目标药物对所有细胞系的敏感性观测值进行排序,通过设置阈值,构造“敏感-耐药二分类”预测问题。依据NNRM的敏感性预测值得到的分类结果明显优于流行的CDCN模型和SRMF模型。特别值得一提的是:NNRM不用考虑细胞系和药物特征,仅从药物敏感性观测数据出发,即可实现跨癌症、大规模、批量抗癌药物反应预测,大大降低了计算模型对数据的要求。
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