氮杂多肽作为多肽类似物的一种,在药物研究领域已有了广泛的应用,包括作为酶抑制剂、特定受体的配体以及生物活性探针等。因其在构象以及结构多样化等方面的独特优势而常常用于提升多肽类化合物的稳定性以及亲和力。在多肽链中引入非天然的氮杂结构也是生物活性肽构效关系研究以及稳定性研究中非常实用的一种手段。本文主要研究如何构建与修饰多肽中的氮杂结构单元,并将这些方法应用于生物活性肽的合成,期望从中发现具有药用价值的先导化合物,推动氮杂多肽类药物研究的发展。本论文主要针对氮杂多肽的固相合成方法来开展了两方面的工作。第一探索建立氮杂氨基酸的引入和修饰方法,第二研究该方法在生物活性肽类似物合成中的应用。本课题第一部分探索了一类新型氮杂双环肽的合成方法,利用多肽链中两个端炔官能化的氮杂结构单元,与肽链中间的赖氨酸侧链氨基通过A~3-Coupling反应形成双环的氮杂多肽结构。由于环状多肽的构建与多种因素相关,该大环化方法目前尚未成功。课题第二部分利用氮杂甘氨酸β位氨基的烷基化反应,设计了一种新的氮杂脯氨酸的合成方法,通过课题组新发展的亚单体合成方法成功引入侧链具有羟丙基取代的氮杂甘氨酸,然后利用分子内的Mitsunobu反应后,得到氮杂脯氨酸的结构,并成功将该方法应用到血管紧张素Ⅱ的类似物合成当中。课题第三部分利用氮杂氨基酸β位氨基的烷基化反应,以含有氮杂丙氨酸的多肽为前体,利用Mitsunobu反应进行烷基化修饰,成功发展了α-N-甲基取代的氮杂拟肽的构建方法。并利用该方法合成了一系列血管紧张素1-7的氮杂衍生物。本研究探索了新型氮杂双环肽的合成,并利用氮杂氨基酸β位氨基的烷基化反应成功发展了氮杂脯氨酸的新型构建方法,进而发展了一种多样化导向的α-N-甲基取代氮杂拟肽的构建方法。应用新发展的氮杂多肽合成方法,分别合成了血管紧张素Ⅱ及一系列血管紧张素1-7的氮杂多肽类似物。本论文研究对于探索氮杂多肽的新型合成方法及多样化导向的氮杂多肽类似物合成具有重要意义,为进一步推动氮杂多肽类药物的发现及发展打下了坚实的基础。