基于NGS技术检测非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药患者血液T790M突变状态的临床研究

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目的:基于NGS技术检测非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药患者血液T790M突变状态的临床研究,探讨化疗对EGFR-TKI耐药患者血液T790M突变状态的影响。方法:应用Ion Torrent NGS平台对97例患者血液T790M突变情况进行检测,分析耐药后启动化疗前后T790M突变情况与临床特征以及疗效的关系。结果:(1)97例患者中在化疗前血清EGFR基因的突变率为53.6%,其中19外显子突变率为10.3%,21外显子突变率为12.4%,T790M突变率为30.9%,EGFR阴性突变率为47.7%。通过进一步的对比分析发现,T790M突变的发生与性别、年龄、是否吸烟、肿瘤分期无统计学差异,但在局部进展的患者中突变率显著高于非局部进展者(p<0.05),差异具有统计学意义;而新发部位转移者突变率显著低于未发生转移者(p<0.05),差异具有统计学意义。(2)97例患者在化疗后血清EGFR基因的突变率为47.5%,其中19外显子突变率为15.5%,21外显子突变率为16.5%,T790M突变率为15.5%,EGFR阴性突变率为52.5%。通过进一步的对比分析发现,T790M突变的发生与性别、年龄、是否吸烟、肿瘤分期无统计学差异,但在局部进展的患者中突变率显著高于非局部进展者(p<0.05),差异具有统计学意义;而新发部位转移者突变率显著低于未发生转移者(p<0.05),差异具有统计学意义。(3)在发生耐药后,启动化疗前血液T790M基因突变率为30.9%,经过三个周期的化疗后其突变率降到15.5%,经统计学分析发现两者具有统计学差异(p<0.05),提示在当前化疗方案的治疗可以使T790M基因的突变率有所下降。进一步分析发现有13例患者在化疗前后T790M基因突变状态呈一致性,在其余的15例患者中有5例呈现为19外显子突变,4例呈现为21外显子突变,6例突变为阴性,其中阴性患者中有2例为化疗前EGFR阴性突变为T790M阳性。(4)在接受化疗后的97例患者中,有10例患者病情缓解(PR),36例患者病情稳定(SD),51例患者出现病情进展(PD),按照病情是否得到控制进行分组处理,发现在病情控制(PR+SD)的46例患者中,有6例患者为T790M突变,突变率为13.0%,而在病情进展组的51例患者中,有9例患者为T790M突变,突变率为17.6%,两者具有显著性差异(p<0.05),上述结果提示T790M的突变率可能与肿瘤化疗的临床疗效有一定相关性。T790M阴性患者的疾病控制率为55.6%,T790M阳性患者的疾病控制率为40.0%,两者无统计学意义。(5)至随访结束后发现,化疗后T790M阳性突变的患者PFS评价生存时间为2.9±0.98月,较阴性患者的4.1±1.26月显著缩短(p<0.01)。将可能对PFS有影响的因素进一步做Cox单因素分析,结果发现患者性别、年龄、临床分期情况、是否吸烟以及ECOG评分对其生存时间无影响(p>0.05),而T790M是否发生突变则对PFS有显著影响(p<0.05),且T790M是其危险因素(RR=0.786,95%CI:0.369-1.025,p=0.042)。结论:(1)EGFR-TKI耐药的产生可能与T790M基因突变有关,而化疗可能对外周T790M基因突变产生影响,突变频率的变化会影响远处转移发生率,但具体机制尚待进一步研究;(2)化疗前T790M阴性患者可能更早的发生远处转移,化疗后阳性患者预期预后较差;(3)化疗前T790M阳性患者预期更差,是影响PFS的危险因素。
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