【摘 要】
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背景原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤,其中肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占90%以上。HCC的发生、发展涉及分子、细胞、微血管层面的变化,但目前临床常用的影像学检查主要聚焦于形态学诊断,无法对早期HCC演进的过程的关键分子及微血管进行可视化,导致多数患者确诊时已处于中晚期且预后不良。随着分子影像学的发展,新兴的光声成像（Photoacoustic imag
【基金项目】
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国家重大科研仪器研制项目（81627805）；
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背景原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤,其中肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占90%以上。HCC的发生、发展涉及分子、细胞、微血管层面的变化,但目前临床常用的影像学检查主要聚焦于形态学诊断,无法对早期HCC演进的过程的关键分子及微血管进行可视化,导致多数患者确诊时已处于中晚期且预后不良。随着分子影像学的发展,新兴的光声成像（Photoacoustic imaging,PAI）同时具有光学和声学成像优势,能够从分子、细胞、微血管层面对HCC进行可视化,并联合磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）共同进行高灵敏度、高时间-空间分辨率的成像,对早期HCC的精准诊断具有良好的应用前景。同时为了提高成像对比度,可进一步基于HCC特异性关键分子靶点磷脂酰肌醇聚糖-3（Glypican-3,GPC-3）,设计一种靶向纳米探针作为诊疗对比剂,用于早期HCC的在体PAI/MRI并导航治疗。因此,本研究拟对早期HCC形成的关键时间节点及关键分子的在体功能可视化进行研究,为早期HCC的诊疗提供新的机遇。目的本研究拟通过光声成像研究HCC形成过程中的关键时间节点;同时合成GPC-3靶向有机-无机杂合纳米探针（Targeted hybridnanoparticle,THN）,并联合PAI/T2-MRI对早期HCC进行在体可视化诊疗。方法1.使用自行搭建的光学分辨率光声显微镜（Optical-resolutionphotoacoustic microscopy,OR-PAM）系统,检测裸鼠耳廓皮下从种植HepG2细胞到早期HCC形成过程中局部微血管的变化;2.通过结合Fe3O4纳米粒子与半导体聚合物、聚乙二醇包裹及外接抗GPC-3抗体制备THN;并检测THN的形貌、PAI/MRI性能、光热性能、靶向性、细胞毒性等基本性质;3.使用1.0 T小动物MRI成像仪与自行搭建的光声计算机断层扫描系统,分别对原位HCC/皮下瘤荷瘤裸鼠及肝硬化小鼠进行在体近红外二区（Second near-infrared,NIR-Ⅱ）PAI/T2-MRI,并对荷瘤裸鼠进行成像导航的非侵入式光热治疗（Photothermal therapy,PTT）;4.使用多光谱光声断层成像（Multispectral optoacoustic tomography,MSOT）系统,对孵育THN前后的人体HCC组织、癌旁组织、正常肝组织样本进行成像。结果1.OR-PAM扫描结果初步显示裸鼠耳廓皮下种植HepG2细胞后,种植区域新生微血管在120～168小时增多,提示早期HCC形成。2.本研究成功制备出THN,离体实验表明THN的粒径适宜、性质稳定,且具有良好的PAI/T2-MRI信号、生物安全性、HepG2细胞靶向性与光热转换率。3.在体实验表明动物模型尾静脉注射THN后,NIR-Ⅱ PAI可实时、灵敏的检测到直径小于1.8 mm的原位微小HCC,并确定THN在病灶的最佳聚集时间;T2-MRI可进一步阐明肿瘤与周围组织的空间关系,从而对早期HCC进行全面诊断。同时原位HCC与肝硬化动物模型的NIR-Ⅱ PAI/T2-MRI成像特征存在显著差异。此外,THN具有良好的生物相容性,可在成像引导下对原位HCC进行非侵入式PTT,肿瘤消融效果良好且随访期间未见肿瘤复发。4.MSOT扫描结果显示过表达GPC-3的人离体HCC组织可与THN大量结合且PA信号显著升高,但癌旁与正常肝组织不与THN结合。研究结论本研究初步研究了 HCC形成过程中的关键时间节点。并合成一种具有良好生物安全性、HCC靶向性和光热特性的GPC-3靶向纳米探针THN,可联合NIR-Ⅱ PAI/T2-MRI对早期HCC进行精准诊断,并在成像引导下对原位早期HCC进行非侵入式PTT。此外,THN联合PAI在离体状态下具有鉴别人HCC与正常肝组织的潜力,为早期HCC的在体功能可视化、精准治疗提供了研究依据。
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