肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境,其与肿瘤的发生发展、侵袭转移密切相关。肿瘤微环境具有一系列不同于正常组织的理化性质,如弱酸性、乏氧及氧化还原失衡等。肿瘤微环境异常的理化性质不仅被认为是肿瘤生长导致的副作用,而且被认为是影响肿瘤进展的关键因素。调节肿瘤微环境的理化参数有望影响肿瘤的进展和改善肿瘤对治疗的反应,最终实现肿瘤生长的抑制。由于具有尺寸小、易于设计、多功能集成等优点,纳米探针在肿瘤微环境的调控中发挥着重要的作用,如调节肿瘤微环境的p H值、改善肿瘤微环境的乏氧、调节微环境中的活性氧含量等。然而,这些纳米探针在肿瘤微环境响应及调控应用中仍面临一些挑战。例如,纳米探针通常含有生物体内并不存在的无机元素,这些无机元素的生物安全性尚待研究,实际应用的潜在风险较大;在肿瘤微环境中,肿瘤相关细胞及其分泌的细胞因子、趋化因子促进肿瘤转移,纳米探针在调节肿瘤微环境的生理参数后需要同时调控肿瘤微环境中分子及细胞。因此,设计生物兼容性的多功能纳米探针在调控肿瘤微环境中是非常有必要的。磷基功能材料是基于磷元素构造的纳米材料,具有生物相容性高和免疫排斥低的特点。这些特点能够有效地减少磷基功能材料对正常组织的副作用,同时为磷基功能材料在体内进行分子和细胞的调节提供了可能性。目前,比较有代表性的磷基功能材料是黑磷纳米材料及磷酸钙纳米材料。黑磷纳米材料p H响应、较宽的光吸收范围及较高的比表面积等特性使其在构建多功能集成的磷基纳米探针方面展现出巨大的潜力。磷酸钙纳米材料具有p H响应性、生物降解性及生物相容性等特点,在酸性微环境中能够降解为无毒的磷酸盐。该磷酸盐不仅能够调控肿瘤微环境中的酶活性,而且能够通过酶活性改变肿瘤细胞的代谢。随着纳米技术研究的不断深入,磷基功能材料正被用于设计具有多种特殊功能和性质的纳米探针,在复杂肿瘤微环境的分析调控中具有非常广阔的应用前景。在本工作中,我们聚焦于在复杂肿瘤微环境中纳米探针的多功能性及生物相容性等问题,以磷基纳米材料为基本单元,设计和制备了多种可调节肿瘤微环境的磷基纳米探针,并进一步探究了磷基纳米探针对肿瘤微环境中氧化还原物质、肿瘤代谢产物及对肿瘤组织的影响。具体研究内容如下:（1）在肿瘤微环境中,细胞内氧化还原平衡的破坏会产生高含量的活性氧,最终导致肿瘤细胞发生凋亡。在光照下,黑磷纳米材料与氧气反应生成超氧自由基、单线态氧等活性氧,致使其表面或周围存在大量氧化物质。我们将上转换纳米颗粒@黑磷量子点封装在生物兼容性较好的核酸适配体修饰的磷脂双分子层中,构建具有氧化还原平衡调控的磷基复合脂质体。该磷基复合脂质体在近红外光激发下能够有效地产生单线态氧,实现了近红外光诱导下的氧化还原调控。此外,该磷基复合脂质体高效抑制了肿瘤组织的生长,具有较强的抗肿瘤效果。该磷基复合脂质体不仅为设计近红外光响应的磷基纳米探针提供了一种方法,而且为磷基纳米探针在肿瘤微环境的调控中提供了新的思路。（2）在乏氧肿瘤微环境中,大量积累的腺苷发挥免疫抑制作用进而促进肿瘤的发生发展。降低肿瘤微环境中的腺苷含量,有望改善免疫抑制作用激活免疫反应。我们构建了能够改善乏氧肿瘤微环境的磷基复合框架化合物,并通过恢复腺苷激酶活性促进胞内腺苷激酶催化的腺苷磷酸化。磷基复合框架化合物中的金属部分与肿瘤细胞内高浓度的过氧化氢发生类芬顿反应产生氧气,改善了肿瘤细胞内的乏氧状态。抑制腺苷产生相关蛋白的表达从而抑制腺苷的产生。此外,该磷基复合框架化合物表面包覆的磷酸钙在酸性肿瘤微环境中降解产生磷酸盐,磷酸盐恢复腺苷激酶活性并促进腺苷激酶催化的腺苷磷酸化,最终实现了胞内腺苷含量的下调。该磷基复合框架化合物为肿瘤微环境中腺苷代谢的调控提供了新的方法,有望为腺苷介导的免疫抑制研究提供新的方向。（3）肿瘤微环境生理参数的异常影响肿瘤微环境中的代谢过程,导致肿瘤微环境中代谢物发生改变。腺苷激酶催化的磷酸转移反应将腺苷磷酸化为单磷酸腺苷,能够改变肿瘤微环境中各代谢物的含量。我们构建了在酸性条件下及肿瘤细胞中能够降解的磷基复合细胞膜,并进一步将该磷基复合细胞膜用于调控腺苷激酶催化的磷酸转移反应,通过该磷酸转移反应实现核苷酸代谢物比例的调控。该磷基复合细胞膜不仅可以促进溶液中腺苷激酶催化的磷酸转移,而且能够促进肿瘤细胞内腺苷激酶催化的磷酸转移反应,改变胞内四种核苷酸代谢物的比例,从而调控肿瘤细胞内的核苷酸代谢,最终诱导自噬过程发生。该磷基复合细胞膜促进的磷酸转移反应成功调控了肿瘤细胞内的核苷酸代谢过程,有望为调节肿瘤代谢及抑制肿瘤的发展提供较为广阔的前景。