恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的一类疾病。由于传统细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低,毒性大等缺点,目前抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒类药物转移到基于肿瘤发生机制的靶向抗肿瘤药物。以与肿瘤发生、生长、转移和凋亡等密切相关的蛋白质或基因作为药物筛选靶点,发现作用于单一靶点或多靶向的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。分子肿瘤学的研究表明,癌变的本质是调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节出现问题,使细胞失去正常调节而导致的细胞无限增生。因此,细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移密切相关。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子。PI3K介导的信号通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、凋亡、转录、翻译、代谢、血管生成以及细胞周期的调控。因此,PI3K抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性等方面具有独特的优势,可以单独用药或与其它靶向药物联合用药。以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物研究成为肿瘤靶向治疗的热点之一。目前,几十个PI3K信号通路抑制剂进入临床或临床前研究。化合物XM002S是苏州大学毛新良教授通过高通量虚拟筛选,从Maybridge化学库的56000个化合物中得到的结构新颖的苯并吡喃类PI3K抑制剂。XM002S能抑制PI3K的活性,减少PtdIns(3,4,5)P3的合成,阻断Akt向细胞质膜迁移从而抑制Akt磷酸化,在体内外均表现出良好的抗血液肿瘤活性。XM002S的药理学特点主要表现为：1)对多发性骨髓瘤细胞(H929、My5、LP1、KMS11、KMS12、KMS18)的生长增殖具有显著抑制作用,但对正常血液细胞和造血干细胞的生长没有影响,毒性较低；2)显著诱导肿瘤细胞凋亡,同时caspase-3、caspase-9被激活,抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1被抑制；3)XM002S是非特异性全Ⅰ型抑制剂,对Ⅰ型PI3K的4个亚型均表现出一定的抑制作用(ICso=65.2-110.2μM)；4)通过抑制PI3K/Akt信号通路,显著抑制Akt的磷酸化水平,并抑制cyclin D的mRNA转录和蛋白表达,使细胞周期阻滞在Go/G1期；5)对mTOR通路无抑制作用。XM002S在体内外均表现出良好的抗肿瘤活性,毒性低,作用机制明确,是一个靶向PI3K/Akt通路的好的苗头化合物。XM002S分子中存在一个手性中心,作为手性分子,其单一对映体的活性尚不明确,XM002S及其手性分子的合成方法尚未建立,XM002S的构效关系也有待明确。针对上述问题,本研究以L-脯氨酸和三乙胺混合催化3-乙氧基水杨醛与相应的p-硝基苯乙烯缩合,建立了合成XM002S及其衍生物的新方法。肿瘤细胞生长抑制研究表明,在2位苯环上的对位引入吸电子基团(氰基、氟)对活性有利,而引入供电子基团(甲氧基)则使活性降低。本研究还以(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸为手性拆分试剂,通过建立化学拆分方法,分别合成了单一对映体(R)-XM002S和(S)-XM002S,并证实二者的生物活性没有明显差异,说明该手性中心有可能并非活性必需。因此,通过去除2位的4-氟苯基而使结构进一步简化,合成了非手性化合物3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(20a)和3-硝基-8-乙氧基-6-溴-2H-苯并吡喃(20b)。这两个化合物均对血液肿瘤细胞生长具有良好的抑制作用,特别是后者的生物活性优于XM002S及活性较高的对映体(R)-XM002S,并显著抑制Akt的表达及其磷酸化水平、诱导肿瘤细胞凋亡。综上所述,本研究建立了3-硝基-2H-苯并毗喃衍生物及XM002S单一对映体的合成方法,明确了2位芳环上取代基的电性及手性中心的绝对构型对生物活性的影响；通过简化XM002S的结构,发现了高活性的非手性化合物20b,这为进一步的结构修饰和发现高活性、高选择性的PI3K抑制剂奠定了基础。