心血管疾病是目前发病率非常高的一类疾病。血液中的胆固醇含量过高,是其最主要的发病因素之一,目前他汀类药物是临床用于降低体内胆固醇水平的一线药物。HMG-Co A还原酶（HMGCR）是体内胆固醇合成的关键酶,他汀类药物是该酶的抑制剂,但是长期服用该类药物会导致HMGCR代偿性高表达,从而导致其效果不断减弱,如若增加药物使用剂量,则会导致更明显的毒副作用。课题组前期研究已经发现活性优良的促HMGCR降解剂,但在生物活性测试过程中发现该类化合物会导致胆固醇在细胞内聚集,影响神经细胞的存活,进而引发严重的神经退行性疾病,另一方面还会导致脂类物质在肝脏、肾脏、脾脏和脑部的过量堆积,造成器官病变,并可能致死。因此针对性的开发新的、不会导致胆固醇在细胞内聚集的HMGCR降解剂,对新药研发具有重要的意义。本论文以双降醇BA为起始原料,通过4,4-二甲基化、Wittig-Horner反应得到基础母核,然后再进行结构的改造与修饰得到新型甾体类化合物;同时对该类化合物进行细胞水平促HMGCR降解活性、细胞内胆固醇聚集等生物测试,筛选出生物活性最佳的结构。在对A环进行并杂环修饰中,我们得到包括噻唑、吡唑、噁唑、嘧啶、吡嗪等系列杂环衍生物,在生物测试中发现乙酰化的吡唑是最佳并杂环修饰基团。在对D环侧链进行结构改造中,我们引入羧基、酰胺等不同取代基,发现当侧链引入吗啉酰胺时,生物活性最佳;同时我们对侧链长度也进行了筛选,发现侧链为4个碳链长度时,相应化合物生物活性最佳。经过结构的不断优化,本论文筛选出促HMGCR降解活性最佳的候选化合物B1(EC50=0.22μM),并且该化合物完全不会导致细胞内胆固醇聚集,具有良好的开发前景。