在机体面对外界病原体的刺激时,初始CD4⁺T细胞能够通过T细胞受体-抗原肽/MHC class II复合物的相互作用被激活,然后分化为效应T细胞参与免疫应答过程。由于受到不同的抗原类型和外界微环境的调控,可诱导CD4⁺T细胞表达特定的转录因子,向具有不同功能和特性的细胞亚群分化。在急性病毒感染过程中,CD4⁺T细胞主要分化为T_H1细胞和滤泡辅助性T细胞(T follicular help cell,T_FHH cell)。T_FH细胞因为能够协助病原特异性的B细胞产生和维持生发中心（Germinal center,GC）反应,并促进GC B细胞的成熟和分化为浆细胞,从而产生高亲和力抗体来有效对抗感染,因此被认为是CD4⁺T细胞的一个重要亚群。T_FH细胞的分化是一个多步骤,多因素精密调控的过程。目前已知包括Bcl6、Tfc1、STAT家族成员、c-Maf、IRF-4、Ascl2、Blimp1等调控因子参与了T_FH细胞的分化调控。由于在体液免疫应答过程中的重要辅助作用,T_FH细胞的功能失调可介导多种病理生理过程,包括免疫缺陷、自身免疫性疾病、肿瘤等。鉴于T_FH细胞在体液免疫中的关键作用,对其分化调控机制的研究就成为了免疫学探讨的热点问题。本论文在急性病毒感染模型条件下探究了表观修饰过程中一个重要的甲基化转移酶EZH2对T_FH细胞分化过程的影响。EZH2是多梳家族复合物2的主要组成部分,它能够提供组蛋白甲基化转移酶活性进而催化H3K27的三甲基化（H3K27me3）。而EZH2介导的H3K27me3是一种抑制性的组蛋白修饰方式,与染色质的致密性和基因沉默有关,已被报道参与了T_H1、T_H2、Treg、T_FR细胞的分化过程。而EZH2对T_FH细胞分化过程的调控目前尚无报道,所以我们在急性病毒感染模型中利用条件性敲除小鼠,通过不同的实验设计观察EZH2在T_FH细胞分化过程中扮演着怎样的角色,同时揭示EZH2对于T_FH细胞行使正常效应功能的影响。还利用基因芯片技术和过表达实验探究EZH2调控T_FH细胞分化可能的机制。本研究的结果显示EZH2在T_FH细胞完成分化和参与免疫应答过程中扮演着重要的角色,并且这样的分化调控主要发生在感染的早期。EZH2的缺失可通过细胞内源性的途径对T_FH细胞的分化造成严重的损伤,而且这样的影响直接导致了T_FH细胞对B细胞辅助功能的降低,减弱了体液免疫应答能力。此外,体外抑制实验可以观察到因为EZH2缺失而导致的T_FH细胞分化缺陷可以通过对H3K27me3的特异性抑制而达到,并且这样的抑制作用可以被Bcl6的过表达显著削弱甚至恢复到正常的T_FH细胞分化水平。通过本课题的研究,我们揭示了EZH2在急性病毒感染条件下CD4⁺T细胞向T_FH细胞分化过程中的重要作用。这使我们对T_FH细胞的分化过程调控有了更深一步的理解,同时也是在表观调控层面阐述了T_FH细胞的分化抉择,同时获得了更多对于体液免疫应答的调控方式。将为和T_FH细胞相关疫苗和佐剂的设计以及靶向策略治疗T_FH细胞分化异常或者与T_FH细胞相关免疫疾病治疗提供了潜在的治疗靶点。