异倍体（aneuploidy）,即细胞内染色体（臂）数目不是单倍体的整数倍,是一种染色体组不平衡的状态。异倍体与人类许多重大疾病有关,它是自发性流产和智力低下最常见的原因,也是肿瘤细胞的重要特征。一百多年前,德国细胞生物学家Theodor Boveri提出肿瘤发生的异倍体假说,认为是异倍体驱动了肿瘤细胞的快速增殖。基于大量癌症基因组图谱数据的研究表明:近90%的实体肿瘤在整条染色体或染色体臂水平都表现为一定程度的异倍体。然而由于研究模型的局限性,异倍体在肿瘤发生发展中的作用目前仍存有较大争议。基于不同异倍体细胞模型的研究表明,异倍体对肿瘤形成的作用不尽相同,甚至是相反的表型。构建准确可靠的异倍体细胞模型就成了解析异倍体在肿瘤发生发展中作用的重要前提。近十几年来,研究人员构建了多种异倍体的细胞和动物模型,以便在相同的遗传背景下系统研究异倍体对肿瘤发生的影响。异倍体在肿瘤发生发展中的作用与特定的异倍体研究模型、肿瘤类型以及环境因素有关,这一领域亟需深入研究。为了更好地模拟临床疾病,探究异倍体与人类肿瘤发生发展和个体发育的关系,我们拟建立异倍体人胚胎干细胞（hESCs）模型。我们在克隆化培养广泛使用的人胚胎干细胞株（H1和H9）的过程中分离得到了三株染色体拷贝数异常的克隆,并对他们进行了核型鉴定和全基因组测序分析。明确了这三株异倍体细胞分别为:1号染色体长臂发生两个拷贝扩增（形成等臂染色体）（Ts1）、8号染色体三体（Ts8）和12号染色体三体（Ts12）的人异倍体胚胎干细胞株系。进一步研究发现,上述异倍体细胞中基因表达的改变与基因拷贝数变异成正相关,异倍体hESCs仍然高表达胚胎干细胞标志物,具有自我更新的能力。其中Ts1和Ts8细胞的细胞增殖和克隆形成能力相较于野生型hESCs有所下降,而Ts12细胞的增殖能力则较野生型hESCs显著升高。异倍体会影响hESC形成成熟的拟胚体（embryoidbody,EB）,并削弱其向外胚层和中胚层分化。Ts12细胞的畸胎瘤形成能力显著增加,且明显存在Ki67染色阳性的区域。转录组分析显示:三株异倍体细胞的共有差异基因与细胞外基质和紧密连接等生物过程相关,并富集了多种癌症相关的信号通路。此外,Ts1细胞可能存在神经元分化提前从而影响神经祖细胞的形成,导致GABAergic神经元的产生失衡等问题。综上所述,异倍体会导致hESC产生一定的分化缺陷。而在影响肿瘤发生发展的过程中,不同的异倍体细胞可能呈现出染色体特异性的表型,表现为促进肿瘤或抑制肿瘤的形成。进一步深入研究将为临床上以异倍体为特征的疾病治疗提供新的思路。