【摘 要】
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纳米技术将治疗药物更加安全有效地递送到肿瘤部位,有望冲破当前癌症治疗的桎梏。尽管纳米药物递送系统正逐步克服常规化疗药物副作用的弊端,但由于在实体肿瘤蓄积程度的限制,其治疗效果仍非常有限。解决这一问题应用最广泛的肿瘤靶向策略,即基于肿瘤血管内皮通透性的高渗透长滞留（Enhanced permeability and retention,EPR）效应,显示纳米粒子并非主要通过细胞间隙蓄积,而是由包括小
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纳米技术将治疗药物更加安全有效地递送到肿瘤部位,有望冲破当前癌症治疗的桎梏。尽管纳米药物递送系统正逐步克服常规化疗药物副作用的弊端,但由于在实体肿瘤蓄积程度的限制,其治疗效果仍非常有限。解决这一问题应用最广泛的肿瘤靶向策略,即基于肿瘤血管内皮通透性的高渗透长滞留（Enhanced permeability and retention,EPR）效应,显示纳米粒子并非主要通过细胞间隙蓄积,而是由包括小窝、窗孔和经内皮通道在内的跨细胞结构的主动转运介导,它们都包含一个关键的结构和功能单元——质膜囊泡相关蛋白-1（Plasmalemmal vesicle-associated protein-1,PLVAP）。内皮细胞特异性PLVAP不仅是这些跨细胞结构横隔膜的主要组成部分,还在实体肿瘤相关的内皮细胞（如乳腺内皮细胞）中广泛高表达。此外,尽管PLVAP作为肿瘤治疗新靶点的研究仍在进行,但其作为肿瘤血管内皮标志物已经得到了有效证实。目的:探索不同纳米粒子利用肿瘤组织标志蛋白PLVAP对肿瘤组织蓄积程度的影响,通过分子动力学模拟从微观层面上分析PLVAP与不同纳米粒子间的相互作用程度。以生物医学领域常见的药物递送载体,壳聚糖（Chitosan,CTS）及其衍生物、聚乳酸（Polylactic acid,PLA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly（lacticco-glycolic acid）,PLGA）,寻求更利于通过PLVAP介导的跨内皮途径有效蓄积到肿瘤部位的纳米粒子类型。方法:（1）采用离子交联法制备CTS和壳聚糖季铵盐（Chitosan quaternary ammonium salt,HACC）纳米粒子,乳化-溶剂挥发法合成PLA和PLGA纳米粒子;（2）分子动力学模拟阶段计算PLVAP与四种纳米粒子骨架的均方根偏差、均方根涨落和构象派生的性质等参数,推测体系的结合情况及结合后的变化,初步衡量PLVAP介导纳米粒子在肿瘤组织的转运情况;（3）以人乳腺癌细胞系MCF-7建立肿瘤模型,利用透射电子显微镜观察纳米粒子的瘤内转运和超微结构分布,通过纳米粒子与肿瘤血管内皮细胞相互作用被内吞转运的情况,判断其通过跨内皮途径进入到肿瘤组织的效果;利用荧光显微镜观察纳米粒子的瘤内分布结合定性和定量分析,间接判断纳米粒子通过PLVAP介导的跨内皮途径进入到肿瘤中。两种类型的成像分析方法从不同角度展示纳米粒子通过PLVAP介导的跨内皮途径进入肿瘤组织。结果:肿瘤组织内CTS分布最少,所占的荧光比例为3.41±0.04%。PLA分布最多,所占的荧光比例为29.34±4.00%（P＜0.05,vs.HACC;P＜0.01,vs.CTS）,在肿瘤组织中的分布约是CTS的8.6倍;肿瘤组织内PLGA的荧光比例为15.65±1.24%（P＜0.05,vs.HACC和CTS）,约是CTS分布的6.2倍;HACC的荧光比例为12.15±4.39%,约是CTS分布的2.5倍。结论:相比于CTS和HACC纳米粒子,PLA和PLGA纳米粒子更利于通过PLVAP介导的跨内皮途径被有效蓄积在肿瘤部位。由于以PLVAP作为纳米粒子蓄积于肿瘤组织的跨细胞途径标志物用于癌症领域递送的研究有限,分子动力学模拟联合对肿瘤模型的两种成像分析方法,探索通过PLVAP介导的跨细胞途径实现EPR效应并有效蓄积到肿瘤部位的研究框架,对于指导未来的纳米材料设计和递送都具有重要意义。
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