第一部分替吉奥胶囊同步放疗治疗老年食管癌患者的I期临床试验研究背景:食管癌主要发生于中老年,其中70岁或以上年龄患者约占30-40%。前期研究提示老年食管癌患者可从放疗同步含铂两药方案化疗中获益,但治疗毒性反应相当大,安全性欠佳。本项I期临床试验旨在观察采用替吉奥胶囊同步放疗治疗老年食管癌患者的剂量限制毒性、最大耐受剂量和下一步研究的推荐剂量。方法:年龄70~85岁、体力状态评分为0~2的食管癌患者,接受三维适形或调强放疗54Gy/30次,同步化疗替吉奥胶囊第1~14天和29~42天,按以下剂量递增:60、70、80 mg/m2/天。结果:12例符合入组标准患者进入本项研究。在替吉奥胶囊60 mg/m2/天和70mg/m2/天剂量组的6例患者中,未观察到3级或以上毒性反应。在替吉奥胶囊80mg/m2/天剂量组的6例患者中,4例患者出现剂量限制毒性反应,包括3级放射性食管炎2例、3级肺炎合并3级食管炎1例,3级血小板下降1例。根据RECIST标准,分别有2例(16.7%)和9例(75%)患者达完全缓解和部分缓解,1例(8.3%)患者稳定。内镜下病理活检结果显示8例(66.7%)患者达完全缓解。全组患者的中位无进展生存期为20个月,中位生存期为29个月。结论:该研究方案的替吉奥胶囊最大耐受剂量为80 mg/m2/天,推荐剂量为70mg/m2/天。本项I期临床试验显示采用替吉奥胶囊同步放疗治疗老年食管癌具有较好的安全性和有效性,值得开展Ⅱ期临床试验进一步评估其临床应用价值。第二部分放疗联合替吉奥胶囊治疗老年食管癌患者的Ⅱ期临床试验研究背景:老年食管癌患者接受传统含铂两药方案化疗同步放疗的毒性反应相当大,安全性欠佳。我们前期完成的I期临床试验显示,采用替吉奥胶囊同步放疗治疗老年食管癌患者具有较好的安全性。本项Ⅱ期临床试验旨在观察该治疗方案的毒性反应和疗效。方法:年龄70~85岁且体力状态评分为0~2,或年龄65~69岁且体力状态评分为2的食管癌患者,接受三维适形或调强放疗54Gy/30次,同步化疗替吉奥胶囊70mg/m2/天,第1~14天和29~42天。结果:30例符合入组标准患者进入本项研究,包括年龄70~85岁、体力状态评分为0~2的患者19例,年龄65~69岁且体力状态评分为2的患者11例。3级毒性反应主要为放射性食管炎5例(16.7%),白细胞下降4例(13.3%)、中性粒细胞下降3例(10%);另外,贫血、肺炎和乏力各1例(3.3%)。未出现4级或以上毒性反应。根据RECIST标准,达到完全缓解患者6例(20%),部分缓解患者11例(36.7%),疾病稳定患者12例(40%)。全组患者的中位无进展生存期和中位生存期分别为19个月和24个月,2年无进展生存率和2年生存率分别40.8%和45.1%。结论:本项Ⅱ期临床试验显示,老年食管癌患者接受替吉奥胶囊化疗同步放疗具有较好的疗效,并且毒性反应轻微。目前,我们已开展Ⅲ期临床试验进一步评估该治疗方案的临床应用价值。第三部分替吉奥胶囊同步放疗对比单纯放疗治疗老年食管癌患者的前瞻性、随机化、多中心Ⅲ期临床试验的期中分析研究背景:随着我国人口的老龄化和预期寿命延长,老年食管癌发病人数日益增加。放疗为主的综合治疗是老年食管癌最主要治疗手段。我们前期进行了替吉奥胶囊同步放疗治疗老年食管癌患者的I/Ⅱ期临床试验,结果显示疗效较好,毒性反应轻微。本项Ⅲ期临床试验旨在进一步比较替吉奥胶囊同步放疗与单纯放疗治疗老年食管癌患者的有效性和安全性。方法:将70岁或以上、并符合入组条件的老年食管癌患者,根据年龄和肿瘤长度分层,随机分为同步放化疗组和单纯放射治疗组。同步放化疗组接受放射治疗54Gy/30次,同步化疗替吉奥胶囊70 mg/m2第1~14天和29~42天;单纯放疗组接受放射治疗60Gy/30次。比较两种治疗方式对老年食管癌患者的总生存率、肿瘤缓解率及毒性反应的影响。结果:2016.06月至2018.02月,共入组患者278例,已完成治疗患者254例。其中,放化疗组128例,单纯放疗组126例,两组的中位年龄分别为76和77岁。放化疗组完成足量放疗比例88.3%,足量化疗76.6%;单纯放疗组完成足量放疗84.9%。放化疗组和单纯放疗组的G3-4级毒性反应发生率分别为:白细胞下降6.3%和3.2%,血小板下降2.3%和0.8%,贫血2.3%和0.8%,食管炎7.8%和4.8%,肺炎1.6%和4.8%,乏力2.3%和0。放化疗组未观察到治疗相关死亡;单纯放疗组有2例患者因放射性肺炎死亡。放化疗组和单纯放疗组的完全缓解率分别为43%和29.3%;中位随访6个月,分别已有18和26例患者死亡。结论:替吉奥胶囊同步放疗的短期疗效优于单纯放疗,且安全性良好,毒性反应轻微。本次期中分析结果符合预期,值得继续研究。