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背景与目的乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。虽然临床及病理参数,如患者年龄、肿瘤大小、部位、组织病理学分级、腋窝淋巴结转移情况、雌孕激素受体及Her-2状态等,对指导乳腺癌的治疗及评价预后起到了重要作用,但由于乳腺癌是一种高度异质性肿瘤,即使是临床和病理分期基本一致的患者,其自然发展史、生物学行为,以及对治疗的反应也存在差异,这提示可能还存在其他影响因素在乳腺癌的发生、发展、治疗及预后中起作用。因此对乳腺癌发生及转移机制的研究,从中找出有价值的乳腺癌标志物及治疗靶分子,寻求有效的预测和防治手段仍是乳腺癌目前需要解决的问题,也是研究的重点和热点。本文所选取的AhR及ARNT正是这一类关键分子。AhR及ARNT同属于bHLH-PAS转录因子超家族,有报道证实它们与多种肿瘤的发生发展密切相关,但其研究都局限于恶性肿瘤组织中的表达,关于它们在不同乳腺疾病组织中的表达及其与乳腺癌临床病理资料之间的关系尚无报道。已证实组织的癌变是一个多阶段多步骤的过程,有学者认为乳腺癌的发生与发展经历了良性增生→重度增生(癌前病变)→原位癌→浸润癌的过程。本实验将利用这一理论,研究AhR及ARNT在不同乳腺疾病组织中的表达,并分析其与临床病理特征的关系,以探讨二者与乳腺癌发生发展的关系。方法应用免疫组织化学染色技术检测AhR及ARNT在乳腺小叶增生、乳腺囊性增生、原位癌及浸润性乳腺癌组织中的表达,并分析这两项指标与乳腺癌患者的临床病理参数的关系。结果1、AhR在细胞的胞浆及胞核中阳性染色,以胞核表达为主：ARNT在胞核中阳性染色；在瘤细胞增殖密集区域及核分裂相明显的细胞中二者的染色明显增强。2、AhR在乳腺各病变组织中表达的阳性率为：乳腺小叶增生组30.00%(6/20)；乳腺囊性增生组31.25%(5/16)；原位癌组50.00%(4/8)；浸润性乳腺癌组72.50%(29/40),其中浸润性导管癌70.83%(17/24),浸润性小叶癌75.00%(12/16)。乳腺癌组(包括原位癌及浸润性癌)总的阳性率为68.75%(33/48),乳腺非癌组(包括小叶增生及囊性增生)总的阳性表达率为30.55%(11/36)；在乳腺癌中,无淋巴结转移组61.54%(16/26),有淋巴结转移组77.27%(17/22)。AhR核表达的阳性率情况：乳腺小叶增生组25.00%(5/20)；乳腺囊性增生组31.25%(5/16)；原位癌组37.50%(3/8)；浸润性乳腺癌组67.50%(27/40),其中浸润性导管癌62.50%(15/24),浸润性小叶癌75.00%(12/16)。乳腺癌组(包括原位癌及浸润性癌)总的核阳性率为62.5%(30/48),乳腺非癌组(包括小叶增生及囊性增生)总的核阳性率为27.78%(10/36)；在乳腺癌中,无淋巴结转移组57.69%(15/26),有淋巴结转移组68.18%(15/22)。从乳腺小叶增生、乳腺囊性增生到原位癌、浸润性癌,AhR的阳性表达及核阳性率均呈逐渐梯增趋势(p<0.05),且与乳腺癌的病理类型及有无淋巴结转移无关(p>0.05)。3、ARNT在乳腺各病变组织中表达的阳性率为：乳腺小叶增生组30.00%(6/20)；乳腺囊性增生组50.00%(8/16)；原位癌组75.00%(6/8)；浸润性乳腺癌组80.00%(32/40),其中浸润性导管癌79.17%(19/24),浸润性小叶癌81.25%(13/16)。乳腺癌组(包括原位癌及浸润性癌)总的阳性表达率为79.17%(38/48),乳腺非癌组(包括小叶增生及囊性增生)总的阳性率为41.67%(15/36)；在乳腺癌中,无淋巴结转移组76.92%(20/26),有淋巴结转移组81.82%(18/22)。从乳腺小叶增生、乳腺囊性增生到原位癌、浸润性癌,ARNT的表达呈逐渐梯增趋势(p<0.05),与乳腺癌的病理类型及有无淋巴结转移无关(p>0.05)。4、Spearman相关分析表明,在乳腺各阶段组织中,AhR及ARNT的核阳性表达呈正相关(rs=0.355,p<0.05)。5、AhR和ARNT的表达与患者的年龄、月经状态、肿瘤部位及大小、临床分期、ER及Her-2的表达均无相关性。ARNT与PR的表达无相关性(p>0.05),AhR与PR的表达呈正相关(p<0.05,rs=0.342),在PR表达阳性的患者中AhR的阳性表达率为82.14%(23/28)。进一步分层分析显示,尤其在ER阳性及Her-2阳性的患者中,AhR与PR的表达正相关关系异常显著p=0.000、0.040,rs=0.728、0.598)。结论1、AhR和ARNT在乳腺组织由良性病变发展为重度增生性病变、原位癌至浸润癌的多阶段病变中表达依次上调,提示二者与乳腺癌的发生相关。2、AhR与PR的表达呈正相关,推测AhR可作为一种新的标记物预测乳腺癌患者内分泌治疗的敏感性及临床预后。